非瓣膜性房顫患者支架植入術(shù)后的抗栓策略

馮 瑩

(武漢市第一醫(yī)院，湖北 武漢 430000)

房顫常與冠心病共存，因為2種疾病有許多共同的危險因素，例如年齡、高血壓等。最近的研究［1］顯示，9.3%的急性冠脈綜合征患者被發(fā)現(xiàn)有房顫病史，且這些房顫患者較少接受有循證依據(jù)的抗血小板及抗栓治療。其臨床困境存在于經(jīng)皮冠狀動脈介入療法(percutaneous coronary interventions，PCI)后，即后續(xù)口服抗凝藥治療是僅需雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)還是需聯(lián)合華法林抗凝治療，即三聯(lián)療法(triple therapy，TT)。卒中風險分層是通過充血性心衰(C)、高血壓(H)、年齡(A)、糖尿病(D)及卒中(S)/短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)，即 CHADS2評分。CHADS2評分是一個簡單但已被充分論證過的工具，它依據(jù)下列情況計分:充血性心衰、高血壓、年齡75歲及以上和糖尿病等計1分;有卒中或TIA病史時計2分［2］。發(fā)生血栓栓塞事件的風險隨CHADS2評分增加而增加。華法林可減少全部CHADS2評分的血栓風險，1分以上時尤其推薦［3］。DAPT對房顫卒中的預(yù)防不如華法林，兩者出血風險無差別［4］。

現(xiàn)有的指南［5－6］大多基于專家意見，并沒有合適地研究闡述DAPT與TT的相對有效性及安全性。現(xiàn)有文獻常將血栓風險不同的瓣膜性房顫及非瓣膜性房顫患者混為一談。我們進行了一項比較非瓣膜性房顫患者PCI術(shù)后DAPT與TT治療的回顧性研究，以評價真實人群中相對血栓發(fā)生率及出血風險。

1 資料與方法

1.1 錄入和排除標準 搜集2012年3月至2013年3月在武漢市第一醫(yī)院心內(nèi)科住院行PCI術(shù)的患者;并搜集同期住院的房顫患者(確診是依據(jù)回顧病例資料里的心電圖記錄)。取交集，詳細錄入患者的年齡、性別、臨床特征、病史資料、抗血小板及抗凝治療情況等，用CHADS2評分計算每位患者未來卒中的風險。

房顫包括陣發(fā)性、持續(xù)性及新發(fā)(持續(xù)超過48 h)房顫。排除機械瓣、左房血栓或二尖瓣疾病患者，PCI術(shù)住院期間死亡患者，非房顫原因需行抗栓治療患者，其他治療組合患者如單藥抗血小板，單用華法林及華法林聯(lián)合一種抗血小板藥物。

根據(jù)患者CHADS2評分高低分為三聯(lián)療法組(TT組)和雙聯(lián)療法組(DAPT組)。對死亡、缺血性卒中及TIA結(jié)局2組間進行比較，希望接受TT治療患者與接受DAPT治療患者相比，CHADS2評分更高。

1.2 隨訪和臨床事件記錄 每位患者的隨訪周期均為半年。記錄所有死亡、缺血性卒中、TIA、胃腸道出血、顱腦出血事件。

1.3 終點事件定義 研究主要結(jié)局是死亡、缺血性卒中和TIA的復(fù)合終點。死亡定義為全因死亡;缺血性卒中定義為局灶性神經(jīng)缺損持續(xù)24 h，伴急性梗死的影像學表現(xiàn);TIA定義為新的神經(jīng)缺損，伴24 h內(nèi)癥狀迅速消失。主要出血事件定義為任何需要輸血的出血。胃腸道出血、腦出血為二級終點。沒有其他出血事件的主要出血事件，是用來計算凈臨床獲益(net clinical benefit，NCB)的。

1.4 統(tǒng)計學分析 主要涉及TT組和DAPT組間的單元及多元分析。連續(xù)變量用平均值表示。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用非配對t檢驗。類別變量用實際人數(shù)表示，通過卡方檢驗。CHADS2評分及抗栓治療組用logistic回歸分析。列出比值比(odd ratio，OR)及95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)。數(shù)據(jù)分析使用 SPSS19.0統(tǒng)計軟件。

1.5 凈臨床獲益(net clinical benefit，NCB) 用來將減少缺血性卒中的獲益和非瓣膜性房顫抗栓治療伴隨的出血風險間的平衡進行定量。用下列公式計算NCB，需使用發(fā)生率(incidence rate，IR):

NCB = (IR缺血－DAPT+0.67 × IR出血－DAPT) －(IR缺血－TT+0.67×IR出血－TT)

主要出血事件的權(quán)重因子定為0.67，類似于用厄貝沙坦預(yù)防血管事件的房顫氯吡格雷試驗研究(ACTIVE)［7］。NCB為正數(shù)即表示缺血性卒中或TIA能被預(yù)防。用CHADS2評分高低分層后，計算亞組NCB值。

2 結(jié) 果

2.1 非瓣膜性房顫PCI術(shù)后患者基線特征 共計35名患者入選。DAPT組13人，其中:男10例，女3例;平均年齡66.3±3.2歲;持續(xù)性房顫8例，陣發(fā)性房顫3例，新發(fā)房顫(持續(xù)＞48 h)2例;高血壓10例，充血性心衰2例，糖尿病5例，卒中或TIA 1例，CHADS2評分＞2分3例。TT組22人，其中:男18例，女4例;平均年齡69.6±2.9歲;持續(xù)性房顫19例，陣發(fā)性房顫2例，新發(fā)房顫(持續(xù)＞48 h)1例;高血壓19例，充血性心衰5例，糖尿病10例，卒中或TIA 8例，CHADS2評分＞2分16例。2組年齡、性別構(gòu)成及CHADS2評分有顯著性差異，即年齡較大、男性，CHADS2評分＞2分時多用TT治療。

2.2 臨床缺血結(jié)局的組間比較 DAPT組CHADS2值≤2分的患者中缺血性卒中或TIA 1例，復(fù)合事件1例;CHADS2＞2分的患者中死亡1例，缺血性卒中或TIA 1例，復(fù)合事件2例。TT組CHADS2值≤2分的患者中死亡1例，缺血性卒中或TIA 2例，復(fù)合事件3例;CHADS2值＞2分的患者中死亡2例，缺血性卒中或TIA 8例，復(fù)合事件10例。以上各項比較均無顯著性差異(P＞0.05)。

2.3 臨床缺血結(jié)局的CHADS2評分高低比較CHADS2值≤2分的患者發(fā)生復(fù)合缺血事件4例，CHADS2值＞2分的患者發(fā)生復(fù)合缺血事件12例，2者比較有顯著性差異(P＜0.05)，說明CHADS2評分值＞2的患者有較高的缺血事件風險。

2.4 臨床主要出血事件結(jié)局的組間比較 DAPT組CHADS2值≤2分的患者中胃腸道出血2例，復(fù)合出血事件2例;CHADS2值＞2分的患者中胃腸道出血1例，顱內(nèi)出血1例，復(fù)合出血事件2例。TT組CHADS2值≤2分的患者中胃腸道出血3例，顱內(nèi)出血3例，復(fù)合出血事件6例;CHADS2值＞2分的患者中胃腸道出血7例，顱內(nèi)出血3例，復(fù)合出血事件10例。以上各項比較均無顯著性差異(P＞0.05)。

2.5 NCB比較 CHADS2值≤2分者NCB=－0.936，CHADS2值 ＞2分者NCB=0.070，總NCB= －0.641。

3 討 論

伴房顫的PCI術(shù)后患者最佳的抗血小板、抗凝治療策略是不明確的。我們的研究表明，PCI術(shù)后使用TT的患者(不伴其他需要華法林抗凝治療原因)與更高的復(fù)合出血事件發(fā)生率有關(guān)，且不伴血栓栓塞事件發(fā)生率顯著減少。

目前已有關(guān)于伴房顫的PCI術(shù)后患者使用TT治療的相關(guān)研究發(fā)表，但這些研究均沒有排除瓣膜性房顫及瓣膜修復(fù)術(shù)后房顫患者［8］。迄今為止，尚沒有隨機試驗?zāi)艽_證TT可以有效減少缺血性血管事件的發(fā)生。而我們的研究結(jié)果表明，在非瓣膜性房顫的PCI術(shù)后患者中，使用TT不能減少總的原發(fā)事件發(fā)生率，但在CHADS2評分值＞2分組，TT治療能顯著減少缺血事件發(fā)生率。這可能是由于CHADS2評分較高者有較高的血栓形成風險，使用TT治療相比DAPT治療有更強的抗栓效果，進而降低缺血事件的發(fā)生率。而總體人群的缺血事件發(fā)生率沒有降低，可能的原因有:①CHADS2評分較低者血栓形成風險較低，尤其是非瓣膜性房顫患者，衡量出血風險后，不推薦使用華法林抗凝，更適宜DAPT治療。②房顫的卒中預(yù)防(stroke prevention in atrial fibrillation，SPAF)研究［9］顯示華法林組比安慰劑組能顯著降低卒中發(fā)生率，這是由于華法林相比安慰劑療效足夠顯著?？赡茉诒狙芯恐校琓T組相比DAPT組，華法林沒有如此顯著的療效，于是不能得出類似研究結(jié)果。③樣本量有限，總體缺血事件發(fā)生率較低，這可能導(dǎo)致統(tǒng)計數(shù)據(jù)不足以顯示差別。綜上，可在此基礎(chǔ)上進一步擴大樣本量，延長隨訪時間，以期更準確地判斷TT治療是否能減少缺血事件的發(fā)生率。

胃腸道出血是本研究中最常見的臨床嚴重出血事件，雖然TT組相比DAPT組各種出血事件發(fā)生率并無顯著性差異，但接受TT治療的患者總體出血發(fā)生率顯著增高。結(jié)果說明使用華法林治療可能會增加出血風險，在臨床使用中必須謹慎關(guān)注國際標準化比值(INR)的變化，使用劑量應(yīng)控制在指南推薦的范圍內(nèi)，盡量減少出血風險。

NCB計算結(jié)果表明在CHADS2評分較低組，使用TT相比DAPT是無益的，甚至是潛在有害的。而在CHADS2評分較高組，使用TT相比DAPT是有凈獲益的，即對非瓣膜性房顫的PCI術(shù)后患者，當CHADS2評分值＞2分時，使用TT治療能有效預(yù)防卒中及TIA的發(fā)生。故CHADS2評分或可用于區(qū)分PCI術(shù)后的患者適宜接受TT治療或DAPT治療。

新型口服抗凝藥，如達比加群［10］、利伐沙班［11］及阿哌沙班［12］等，與華法林相比，對非瓣膜性房顫患者的卒中預(yù)防等效，且出血風險較低。此類新藥聯(lián)合DAPT用于非瓣膜性房顫的PCI術(shù)后，CHADS2評分值＞2分的患者，既能有效預(yù)防卒中、TIA等缺血事件發(fā)生，又不提高其出血風險，從理論上似乎是一種更為合理的治療方案，期望在未來的研究中得到進一步驗證。

［1］Al Khdair D，Alshengeiti L，Elbarouni B，et al.Management and outcome of acute coronary syndrome patients in relation to prior history of atrial fibrillation［J］.Can J Cardiol，2012，28(4):443－449.

［2］Gage BF，Waterman AD，Shannon W，et al.Validation of clinical classification schemes for predicting stroke:results from the National Registry of Atrial Fibrillation［J］.JAMA，2001，285(22):2864－2870.

［3］Go AS，Hylek EM，Chang Y.Anticoagulation therapy for stroke prevention in atrial fibrillation.how well do randomized trials translate into clinical practice?［J］.ACC Curr J Rev，2004，13(3):63.

［4］ACTIVE Investigators，Connolly SJ，Pogue J，et al.Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation［J］.N Engl J Med，2009，360(20):2066－2078.

［5］Bell AD，Roussin A，Cartier R，et al.The use of antiplatelet therapy in the outpatient setting:Canadian Cardiovascular Society guidelines［Z］，2011:51 －59.

［6］Konstantino Y，Iakobishvili Z，Porter A，et al.Aspirin，warfarin and a thienopyridine for acute coronary syndromes［J］.Cardiology，2006，105(2):80－85.

［7］Connolly SJ，Eikelboom JW，Ng J，et al.Net clinical benefit of adding clopidogrel to aspirin therapy in patients with atrial fibrillation for whom vitamin K antagonists are unsuitable［J］.Ann Intern Med，2011，155(9):579－586.

［8］Halbfass P， Janko S， Dorwarth U， et al. Dilemma of antithrombotic therapy in anticoagulated atrial fibrillation patients squeezed between thrombosis and bleeding events:a single－ centre experience［J］.Europace，2009，11(7):957－960.

［9］Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators.Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study.Final results［J］.Circulation，1991，84:527 －539.

［10］Connolly SJ，Ezekowitz MD，Yusuf S，et al.Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation［J］.The New England Journal of Medicine，2009，361:1139－1151.

［11］Granger CB，Alexander JH，Mcmurray JJ，et al.Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation［J］.N Engl JMed，2011，365(11):981－992.

［12］Patel MR，Mahaffey KW，Garg J，et al.Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation［J］.N Engl J Med，2011，365(10):883－891.