眼底病變與腦小血管病的相關(guān)性研究進展

馬 娟 綜述 張小寧 審校

（新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，烏魯木齊 830054）

最近研究表明，卒中是2010年國人死亡的首位原因［1］，國人卒中的發(fā)病率高于白種人［2］，作為最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?］，近幾年腦小血管病成為了卒中領(lǐng)域的研究熱點之一，2008年國際及歐洲卒中大會上都提出了“小血管病引起大問題”的論點［3］，2013年歐洲卒中大會中呈現(xiàn)的最新研究熱點中不乏如SPS3、SMART等關(guān)于腦小血管病的研究，而腦小血管病導致的小卒中是最常見的卒中亞型［4］，因此加強對腦小血管病的認識對于我國卒中的篩查及防治工作起著重要的作用。眼底血管是全身唯一能直接、無創(chuàng)觀察小血管病變的窗口，對眼底病變與腦小血管病相關(guān)性的研究為卒中發(fā)病風險的預測提供了一個新的視角。本文對眼底病變與腦小血管病的相關(guān)性研究進展做一簡單的綜述。

1 腦小血管的解剖特點及病理改變

腦小血管是由大血管不斷分支形成，主要包括小動脈、微動脈、毛細血管及微靜脈，其血管壁較薄弱，肌層不發(fā)達，缺乏外彈力層，外膜結(jié)締組織較少，雖有豐富的吻合，但吻合支細小，不能形成有效的側(cè)支循環(huán)；其分布密度因腦代謝及功能而異，灰質(zhì)區(qū)吻合支的分布密度是白質(zhì)區(qū)的3倍，感覺區(qū)域的分布密度較運動區(qū)域大［5］。腦小血管病根據(jù)病因、病理可分為6種類型［6］，以動脈硬化型腦小血管病最常見。此型也是常見的系統(tǒng)性疾病，可影響到腎和視網(wǎng)膜，并且與年齡、糖尿病，尤其是高血壓有很大的關(guān)系［7］。顱內(nèi)外大動脈病變導致卒中最常見的病因為大動脈粥樣硬化性血栓栓塞，有研究表明顱內(nèi)外大動脈與顱內(nèi)小動脈硬化的機制是不同的［8］。SMART相關(guān)研究也表明大血管病變及小血管病變導致卒中的機制不同［9］。目前腦血管病的發(fā)病機制，尤其是小血管病的發(fā)病機制尚未闡明，有待進一步研究。

2 眼底血管的解剖學特征及其病變表現(xiàn)

眼底中央動脈發(fā)自眼動脈，在其第一分支后被稱為小動脈，這些小動脈的分層與顱內(nèi)小動脈非常相似［6］。1975年 Goto等［10］尸檢發(fā)現(xiàn)，卒中患者眼底血管和顱內(nèi)血管改變相似，證實眼底循環(huán)與顱內(nèi)血管有著共同的胚胎學、解剖學以及生理學基礎。眼底病變主要包括視網(wǎng)膜血管改變（廣泛和局限的動脈狹窄、動靜脈交叉征等）及視網(wǎng)膜病變（視網(wǎng)膜微動脈瘤、棉絮斑、硬性滲出、出血等）。組織病理學研究顯示眼底病變與小動脈硬化相關(guān)［11］，包括眼底缺血及血視網(wǎng)膜屏障破壞［12］。顱內(nèi)也存在與血視網(wǎng)膜屏障相似的血腦屏障［13］，目前認為血腦屏障破壞是腦小血管病的重要發(fā)病機制之一。血管內(nèi)皮及相關(guān)結(jié)構(gòu)功能障礙會導致血腦屏障滲透性增加，從而引起腦小血管病相關(guān)的影像學和病理變化［14］。相關(guān)研究還提示眼底血管的病變與導致腔梗和腦白變性的腦小血管病變是類似的［15］。因此，眼底血管病變可能為研究腦小血管病的發(fā)病機制提供線索。

3 眼底病變與腦小血管病的相關(guān)性

1852年眼底鏡的發(fā)現(xiàn)使眼底病變可以進行定性分析，但其受到眼底鏡和檢查者的限制。隨著科技進步，計算機眼底半自動測量程序的出現(xiàn)使眼底病變的分析實現(xiàn)了量化分析，從而增加了眼底病變在臨床及科研應用中的可信度。

3.1 定性指標

3.1.1 眼底病變與腦卒中患病、發(fā)病及死亡率的相關(guān)性 近幾十年來，國外多項大型流行病學調(diào)查研究了眼底病變與腦卒中的相關(guān)性，大部分研究認為眼底病變不僅與卒中的危險因素相關(guān)，還獨立于其他心腦血管危險因素，對卒中的患病、發(fā)病及死亡率有一定的預測意義。在ARIC研究中，經(jīng)過3.5a的隨訪，10358例調(diào)查對象中有110例出現(xiàn)卒中，校正高血壓、糖尿病等傳統(tǒng)腦血管病危險因素后發(fā)現(xiàn)眼底病變（主要包括局限性視網(wǎng)膜動脈狹窄、動靜脈交叉征及視網(wǎng)膜病變）與卒中的發(fā)病風險增加獨立相關(guān) （OR ：2.58；95%CI：1.59～4.20），有眼底病變者較無眼底病變者卒中的發(fā)病率及死亡率均增加［16］。與此結(jié)論相一致的是CHS研究也發(fā)現(xiàn)眼底病變者卒中的患病率較無眼底病變者增高2倍（OR ：2.0；95%CI ：1.0～3.6）［17］。在 BMES［18］和BDES［19］研究中，局部動脈狹窄和動靜脈交叉在基線水平均與卒中發(fā)病率、死亡率增加相關(guān)。最近的一項研究表明，有高血壓視網(wǎng)膜病變者其長期卒中風險增加，且獨立于高血壓、體質(zhì)指數(shù)等腦血管病危險因素，即使患者的血壓采用藥物控制良好，其卒中發(fā)生風險仍持續(xù)增加，提示高血壓眼底病變可能有利于卒中風險的評估［20］。另一項研究則表明，缺血性卒中患者的視網(wǎng)膜血管網(wǎng)絡更為稀疏、迂曲，這為研究卒中患者顱內(nèi)微循環(huán)結(jié)構(gòu)及走形的改變提供了一條蹊徑［21］。然而在研究眼底病變與卒中死亡率的相關(guān)性時發(fā)現(xiàn)，在年齡43～74歲人群中眼底病變與卒中死亡率在統(tǒng)計學上呈正相關(guān)，而在年齡＞75歲的人群中則缺乏此種相關(guān)性，考慮與老年人群基礎情況較差以及混雜因素多有關(guān)。

3.1.2 眼底病變與腦小血管病的相關(guān)性 在眼底病變與腦卒中的相關(guān)性研究基礎上，進一步研究顯示眼底病變與腦小血管病的發(fā)生、發(fā)展存在一定的相關(guān)性。ARIC研究對15792例研究對象進行10.5a的隨訪后發(fā)現(xiàn)，終點事件發(fā)生非腔隙性腦梗死164例（20.2%），腔隙性腦梗死131例（16.2%），新發(fā)腦白質(zhì)變性182例（24.2%），腦白質(zhì)病變進展49例（6.1%）［22］。校正傳統(tǒng)心腦血管危險因素后發(fā)現(xiàn)，眼底病變與腦小血管病的發(fā)病及進展相關(guān)，且眼底病變與腔梗 （OR ：3.19；95%CI：1.56～6.50）的相關(guān)性較非腔梗 （OR ：2.82；95%CI：1.42～5.6）高，這也支持了腔梗主要是由顱內(nèi)小血管病變引起的，而非大血管粥樣硬化性栓塞導致這一觀點［23］。闡述該觀點的臨床橫斷面研究表示急性腔隙性腦梗死患者局限性動脈狹窄、動靜脈交叉征、廣泛的動脈狹窄及靜脈擴征的檢出率均較高［24］。同時，多個研究也表明有眼底病變者較無眼底病變者更容易出現(xiàn)腦梗死、腦白質(zhì)變性及腦微出血［17，24］，而合并有眼底改變和腦白質(zhì)變性的受試者，其卒中發(fā)生率較無眼底病變及腦白質(zhì)變性者高18倍［25］。以上研究均提示眼底病變與腦小血管病的發(fā)生及發(fā)展呈正相關(guān)，對二者相關(guān)性的研究將有助于了解腦小血管病對卒中病理改變的影響以及不同卒中亞型的預后。另外，腦小血管病的發(fā)病率較高，ARIC研究也體現(xiàn)了這一點，其導致的卒中臨床癥狀輕微，容易被忽視，然而相關(guān)研究表明其是血管性癡呆最常見的病理學基礎，也是輕度認知功能障礙最常見的病因［26］。作為血管性認知功能障礙的早期改變，目前腦小血管病后輕度認知功能障礙成為了人們關(guān)注的熱點，眼底血管作為唯一一個可直接、無創(chuàng)了解顱內(nèi)小血管病變的窗口，研究其與腦小血管病的相關(guān)性，將有助于對腦小血管病的早期識別并對其可控性危險因素進行積極干預，有助于阻止認知損害的進一步發(fā)展，提高患者的生活質(zhì)量。

3.2 定量指標

3.2.1 眼底動靜脈直徑及其變化與腦小血管病的相關(guān)性 視網(wǎng)膜小動脈直徑為50～250μm［27］，與腦小動脈的直徑（50～400μm）［28］相似，眼底病變最常用的量化指標包括眼底動脈直徑、靜脈直徑及動靜脈比值（AVR）。鹿特丹研究第一次證明了眼底靜脈擴張與腦小血管病的發(fā)病及進展的關(guān)系比眼底動脈狹窄顯著，并且獨立于其他腦血管病危險因素，而眼底血管直徑則與腦白質(zhì)病變的嚴重程度及腔梗的發(fā)病均無相關(guān)性［29］。CHS研究也發(fā)現(xiàn)眼底靜脈擴張而非眼底動脈狹窄與未來5年卒中發(fā)病率增加相關(guān)［30］。最近一項以亞洲人群為對象的研究同樣發(fā)現(xiàn)眼底靜脈擴張與卒中發(fā)病風險獨立相關(guān)（HR 3.28；95%CI：1.30～8.26）［31］。然而 MESA研究得出了不同結(jié)論，該研究表明眼底動脈狹窄與卒中的發(fā)病風險增加相關(guān)，而非眼底靜脈擴張［32］。另外一項對BMES和BDES隨訪對象進行合并后的研究顯示眼底動脈直徑的增加或靜脈直徑縮小與10年或12年卒中發(fā)病率及死亡率均無相關(guān)性［33］。國內(nèi)相關(guān)研究較少，一項對武漢市洪山區(qū)55歲以上的居民共780人進行的眼底血管異常與缺血性腦卒中關(guān)系的研究結(jié)果顯示，眼底血管直徑同白質(zhì)損害的嚴重程度及腔隙性腦梗死的發(fā)生率有關(guān)，又以眼底小靜脈直徑更具有價值［34］。目前認為，視網(wǎng)膜小靜脈擴張主要與缺氧、高糖及血管內(nèi)皮功能受損以及炎癥等有關(guān)［35－37］，而視網(wǎng)膜小動脈的狹窄則與血壓升高及內(nèi)皮功能受損相關(guān)［38］。如上所述，眼底血管，尤其是靜脈擴張同腦小血管病存在一定的相關(guān)性，加強對眼底血管改變機制的研究將對明確腦小血管病的發(fā)病機制提供線索。

3.2.2 眼底動靜脈比值與腦小血管病的相關(guān)性一般AVR代表小動脈的相對狹窄。AVR＝1.0表示視網(wǎng)膜動靜脈直徑相同，AVR＜1.0代表視網(wǎng)膜動脈的直徑相對于靜脈的直徑減小，或者靜脈直徑相對增加。但AVR的改變究竟是由于眼底動脈狹窄還是靜脈擴張目前仍存在爭議。同時，AVR與小血管病的相關(guān)性也存在分歧，有研究認為AVR減小與腦小血管病的發(fā)病增加無關(guān)［18，29］，也有研究認為AVR的減小與腦小血管病的患病率增加相關(guān)［25］，亦有研究認為其與卒中患病無相關(guān)性［39－40］，故仍需進一步研究。

腦小血管位于腦血液循環(huán)末梢，其所導致的病變表現(xiàn)隱匿，臨床很少關(guān)注，但長期會造成其他心腦血管事件、認知功能障礙乃至癡呆等后果，嚴重影響老年人的生活質(zhì)量，因此加強對腦小血管病的認知具有重要的臨床意義。將眼底病變作為研究腦小血管病的窗口，對于預測腦小血管病的發(fā)生、發(fā)展、預后有重要的臨床意義，對其臨床診療也有重要的指導作用。然而眼底病變的衡量指標較單一，大部分為半定量或定性指標，目前相關(guān)臨床研究較少，且結(jié)論不一致，仍需更進一步的研究來證實。

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