溫敏性水凝膠的研究進(jìn)展

鄒曉燕 綜述，吳敬波 審校

溫敏性水凝膠是一類對(duì)溫度變化敏感的智能型高分子聚合物凝膠材料，其可隨著用藥部位的溫度變化發(fā)生相轉(zhuǎn)變形成非化學(xué)交聯(lián)的凝膠，溫度改變后氫鍵或疏水作用隨之改變，導(dǎo)致聚合物的物理性狀發(fā)生改變，即其在較低溫度時(shí)呈能流動(dòng)的液相溶膠，此時(shí)載藥的凝膠材料可被注射到靶組織，當(dāng)溫度升高至一定程度時(shí)即變?yōu)椴荒芰鲃?dòng)的半固態(tài)凝膠，當(dāng)注射進(jìn)入體內(nèi)某部位后可填充于組織間隙，在體內(nèi)迅速發(fā)生相轉(zhuǎn)變，在注射的部位形成不能流動(dòng)的半固態(tài)凝膠，從而達(dá)到延長(zhǎng)藥物在用藥部位的停留時(shí)間，因此提高了藥物的療效，是目前研究較為廣泛的一種高分子聚合物材料。利用水凝膠的這種特性，其作為一種可控緩釋載藥系統(tǒng)廣泛用于腫瘤的治療以及組織的修復(fù)等。下面就從溫敏性水凝膠的分類及其在腫瘤方面的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

本文主要按高分子材料的種類分類來(lái)展開(kāi)論述，分為天然聚合物和合成聚合物。天然聚合物包括纖維素及其衍生物，甘油磷酸、殼聚糖、木聚糖等，合成聚合物包括N-異丙基丙烯酰胺類聚合物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯-聚乳酸羥基乙酸共聚物等。

1 天然聚合物熱敏性水凝膠

1.1 殼聚糖 殼聚糖是一種由甲殼素組成的多糖，而甲殼素也是第二最豐富的天然衍生聚合物［1］，殼聚糖由殼質(zhì)的N-乙?；?D-葡糖胺多糖脫乙?；玫健为?dú)的殼聚糖是不具有溫敏性能的，在殼聚糖溶液中加入甘油后即具有溫敏性能。甘油（GP）的功能主要是在較高的溫度下在殼聚糖之間形成較強(qiáng)的氫鍵從而使殼聚糖黏附在一起而形成凝膠，這種殼多糖/GP系統(tǒng)被作為一種載藥系統(tǒng)用于載骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）以用于軟骨再生。載骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）水凝膠系統(tǒng)皮下注射于嚙齒動(dòng)物的異位模型，在植入后觀察軟骨的形成，這種殼聚糖/GP凝膠材料的凝膠時(shí)間大概需要10 分鐘，當(dāng)需要快速凝膠化時(shí)這種材料并不是最理想的。為了提高這種材料的凝膠性能，我們采用殼聚糖氯化物、殼聚糖衍生物，因?yàn)檫@些物質(zhì)比殼聚糖具有更好的溶解性，因這種水凝膠的凝膠時(shí)間僅需1 分鐘左右而被廣泛用來(lái)載胰島素。胰島素從載胰島素殼聚糖氯化物/GP 凝膠材料釋放出仍能保持其完整性因而有望用于糖尿病的治療［2］。

由于殼聚糖/GP 凝膠材料載蛋白質(zhì)與其他低分子藥物時(shí)具有較快的藥物釋放率，幾乎在幾小時(shí)內(nèi)藥物基本全部釋放，因而在藥物緩釋應(yīng)用方面受到限制。

為了實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)物質(zhì)的持續(xù)釋放，Gordon等［3］將硅納米顆粒（SNP）封裝雞卵清蛋白載在殼聚糖/ GP水凝膠內(nèi)，水凝膠則表現(xiàn)出了相對(duì)緩慢的釋放曲線；在第14 天時(shí)，僅有40%釋放出來(lái)。加入硅納米顆粒（SNP）之后的緩釋機(jī)制可能是由于硅納米顆粒（SNP）和蛋白之間的相互作用而延緩了其釋放。

1.2 透明質(zhì)酸 透明質(zhì)酸（HA）是細(xì)胞外基質(zhì)中可降解的糖胺聚糖（ECM），具有良好的生物相容性與生物降解性，在高含水量情況下極易形成凝膠，已被廣泛地用作藥物遞送載體。然而，透明質(zhì)酸不具有溫敏特性。

透明質(zhì)酸水凝膠可以通過(guò)嵌段共聚物透明質(zhì)酸的物理或化學(xué)修飾生成。嵌段共聚物是一類含PEO-PPO-PEO 的共聚物。Hsu 等［4］通過(guò)移植的方法化學(xué)修飾透明質(zhì)酸/嵌段共聚物，合成的水凝膠可用于載順鉑和卡鉑抗癌藥物。證實(shí)了透明質(zhì)酸/嵌段共聚物水凝膠用作載藥系統(tǒng)的可行性。

1.3 纖維素 纖維素是一種植物細(xì)胞壁的基本元素，是一種與β-（1,4）-D-葡萄糖作為重復(fù)單元的直鏈聚合物，也是世界上最豐富的天然衍生聚合物。纖維素已廣泛用于創(chuàng)傷修復(fù)與皮膚組織工程。通過(guò)化學(xué)修飾引入疏水基團(tuán)使纖維素具有了溫敏性能，因而被作為一種載藥系統(tǒng)。

化學(xué)修飾與調(diào)配是合成纖維素溫敏性水凝膠的一種方法。殼多糖和藻酸鹽這兩種天然聚合物常常用于與溫敏纖維素水凝膠混合，殼聚糖/羧甲基纖維素（CMC）水凝膠顯示出雙重敏感性即pH 與溫度敏感性［5］。這種凝膠體系在不同的pH與溫度條件下可被用作一種載藥系統(tǒng)。藻酸鹽/羥丙基甲基纖維素（HPMC）的水凝膠被用于肝素釋放，持續(xù)釋放時(shí)間長(zhǎng)達(dá)400小時(shí)，顯著長(zhǎng)于純HPMC水凝膠。不同的合成聚合物與纖維素混合以調(diào)節(jié)其藥物釋放特性。比如，聚N-乙烯吡咯烷酮（PVP）與CMC混合形成的體系釋放牛血清白蛋白（BSA）。這種水凝膠具有pH與溫度的雙重敏感性，在酸性環(huán)境下（pH 1.2）其熱轉(zhuǎn)變溫度在24～29℃之間，但是在基準(zhǔn)條件下不具有熱轉(zhuǎn)變。隨著pH 從酸性增加到基準(zhǔn)條件可觀察到BSA 的釋放率是逐漸增加的，而降低釋放溫度則降低釋放速率。

2 合成溫敏性水凝膠

許多天然衍生聚合物為基礎(chǔ)的熱敏性水凝膠，用于藥物遞送，但并不是大多數(shù)合成聚合物都適合作為載藥系統(tǒng)。大多數(shù)天然聚合物組成的多肽或糖環(huán)進(jìn)一步化學(xué)修飾的能力是有限的，由于藥物傳遞應(yīng)用的差異性，天然聚合物可能并不能滿足所有特殊應(yīng)用的要求。合成溫敏性水凝膠則能克服天然聚合物凝膠的局限性，更適合作為藥物傳遞系統(tǒng)。

2.1 普蘭尼克水凝膠 普蘭尼克，也命名為泊洛沙姆，是PEO-PPO-PEO共聚物的商品名。在低溫下，親水性PEO共聚物間的相互作用使共聚物形成溶脹狀態(tài)（溶膠），在升高的溫度情況下形成凝膠。普蘭尼克已被廣泛用于遞送藥物，如抗癌和抗血栓形成藥，例如多西他賽，在體外實(shí)驗(yàn)小鼠乳腺癌和卵巢癌動(dòng)物模型中，與游離多西他賽相比，多西他賽包封在普蘭尼克F127 材料中則表現(xiàn)出較高的細(xì)胞毒性，由于多西他賽從F127材料中緩慢持續(xù)釋放因而取得了持續(xù)治療的效果。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，局部藥物的濃度在瘤內(nèi)注射11天后仍然維持在有效藥物濃度水平。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)論表面，普蘭尼克F127 材料在作為抗癌藥物載藥系統(tǒng)是很有前景的。

普蘭尼克共聚物形成的水凝膠在生理?xiàng)l件下是不太穩(wěn)定的，該水凝膠具有快速溶解速率，因此，普蘭尼克水凝膠長(zhǎng)期給藥受到限制。為了增加其穩(wěn)定性，一種較好的方法就是用化學(xué)交聯(lián)的水凝膠。在化學(xué)交聯(lián)之前，可交聯(lián)的基團(tuán)如丙烯酸酯和硫醇基團(tuán)被引入兩端，我們發(fā)現(xiàn)這種化學(xué)交聯(lián)作用不僅增加了水凝膠的穩(wěn)定性，而且延長(zhǎng)了藥物在水凝膠里的保留時(shí)間。

除了快速溶解，普蘭尼克水凝膠的弊端還包括機(jī)械強(qiáng)度較低和非降解性。普蘭尼克水凝膠的聚醚鏈在體外和體內(nèi)不容易降解，因此普蘭尼克水凝膠是不可降解的，這限制了其應(yīng)用。

2.2 PEG-聚酯溫敏性水凝膠 PEG-聚酯溫敏性水凝膠是可生物降解的，是通過(guò)連接可生物降解的聚酯鏈在PEG末端合成的。聚酯共聚物可以用來(lái)合成溫敏PEG 和基于聚酯的水凝膠，包括聚（丙交酯-共-乙交酯）和聚（己內(nèi)酯-co-乙交酯）。二嵌段共聚物如甲氧基封端的PEG-PCL（MPEG-PCL）和甲氧基封端的PEG-b-聚（己內(nèi)酯-co-丙交酯）（PCLLA）也具有溫敏性。Jeong等［6］通過(guò)合成PLGA-G-PEG共聚物發(fā)現(xiàn)在改變PEG比率時(shí)其熱轉(zhuǎn)變溫度為15～45℃。

除了聚酯-聚乙二醇（PEG）-聚酯和聚乙二醇（PEG）-聚酯的結(jié)構(gòu)，許多其它結(jié)構(gòu)也顯示了溫敏性能，比如，對(duì)于隨機(jī)引入對(duì)二惡烷酮（DX）、PLA-PDX-PEG的PEG-PLA嵌段共聚物都是具有溫敏性能的。因而常常用來(lái)載BMP。使用類似的聚合方法，pH值的靈敏度可以被引入到PEG的聚酯凝膠中。例如，pH反應(yīng)磺胺二甲嘧啶低聚物（SMO）偶聯(lián)成聚（己內(nèi)酯-co-丙交酯）-聚乙二醇-聚（己內(nèi)酯-co-丙交酯）（PCLA-PEG-PCLA），形成共聚物SMO-PCLA-PEG-PCLA-SMO，這種聚合物顯示雙重敏感性（即pH和溫度）。在pH為8.0時(shí)聚合物溶液保持其溶膠狀態(tài)，但在生理?xiàng)l件下（pH 7.4 和37℃）即變成凝膠狀態(tài)。與非pH敏感的聚合物比較，SMO-PCLA-PEG-PCLA-SMO 水凝膠由于SMO 的緩沖作用，其降解速率是相對(duì)緩慢的。由于PLA、PGA、PCL以及它們的共聚物的降解產(chǎn)物是酸性的，其在體內(nèi)可能會(huì)引起嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，因而PEG 和聚酯溫敏性水凝膠的應(yīng)用是受限的［7］。

3 溫敏性水凝膠在腫瘤方面的應(yīng)用

局部化療藥物的緩釋作用被認(rèn)為是一種治療癌癥潛在的方法。與傳統(tǒng)的化療途徑比較，水凝膠具有更好的靶向性和藥物的持續(xù)作用，溫敏性水凝膠可以作為藥物載體。盡管目前還沒(méi)有商業(yè)化的產(chǎn)品在市場(chǎng)上，但到目前為止，溫敏凝膠在癌癥治療方面正在積極探索研究中。溫敏性水凝膠，特別是普蘭尼克共聚物，在腫瘤細(xì)胞對(duì)多藥耐藥作用的響應(yīng)方面已顯示出顯著的改變，這是目前腫瘤治療研究最大的阻礙。普蘭尼克共聚物和腫瘤細(xì)胞之間的相互作用已被研究，目前認(rèn)為該機(jī)制是兩親共聚物在細(xì)胞膜內(nèi)合并。為了進(jìn)一步提高癌細(xì)胞的敏感性，多不飽和脂肪酸如亞油酸（LA）被結(jié)合到普蘭尼克共聚物中。亞油酸結(jié)合的普蘭尼克水凝膠在載紫杉醇時(shí)顯示出顯著的細(xì)胞毒性和細(xì)胞周期停滯現(xiàn)象［8］。

除了普蘭尼克水凝膠，其他溫敏性的水凝膠也可用作化療藥物的載藥系統(tǒng)。Yu 等［9］合成了一系列的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，并用它們來(lái)傳遞聚乙二醇化抗癌藥物喜樹(shù)堿。Regmi等［10］使用PNIPAAm鐵氧化物的復(fù)合物通過(guò)應(yīng)用相同的交變磁場(chǎng)在腫瘤部位控制抗癌藥物米托蒽醌的釋放的可行性。

對(duì)于癌癥的治療，溫敏性水凝膠也可載血管生成抑制藥物以限制腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)物和氧供應(yīng)，使腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)受到抑制。Cho 等［11］將血管生成抑制劑2-甲氧基雌二醇載入到溫敏性聚（有機(jī)磷腈）凝膠中，該抑制劑從水凝膠中持續(xù)緩慢釋放，即使在相對(duì)較低的初始載藥濃度下所釋放的抑制劑也表現(xiàn)出顯著的抑制血管生成的效應(yīng)。

4 結(jié)束語(yǔ)

可注射溫敏性水凝膠聚合物是理想的藥物釋放載體，在不加有機(jī)交聯(lián)劑的情況下，其水溶液在生理溫度下形成原位凝膠，可以負(fù)載多種治療劑，比如抗癌藥物等。但是，為了實(shí)現(xiàn)其臨床應(yīng)用，溫敏性水凝膠形成的動(dòng)力學(xué)、凝膠基體的吸收、力學(xué)強(qiáng)度、降解產(chǎn)物的毒性和排出體外的途徑等均需進(jìn)一步深入研究。

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