斑蝥素及其衍生物抗腫瘤研究近況

周 杰 綜述，吳敬波 審校

斑蝥屬節(jié)肢動物昆蟲綱，是我國首先發(fā)現(xiàn)的一種具有抗腫瘤作用的昆蟲類藥物。斑蝥素（Cantharidin）為斑蝥體內(nèi)提取的一種倍半萜類衍生物，是斑蝥的主要抗腫瘤活性成分，已投入臨床運(yùn)用多年。由于斑蝥素對消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)有嚴(yán)重刺激性，限制了其臨床運(yùn)用，因此，基于對斑蝥素的結(jié)構(gòu)優(yōu)化產(chǎn)生了一系列斑蝥素的衍生物，如去甲斑蝥素、斑蝥酸鈉、去甲斑蝥酸鈉、甲基斑蝥胺等。這些斑蝥素衍生物在保留斑蝥素抗腫瘤作用的基礎(chǔ)上，降低了其毒副作用，展示出一定應(yīng)用優(yōu)勢。本文主要綜述斑蝥素及其主要衍生物的抗腫瘤研究近況，為進(jìn)一步研究斑蝥素及其衍生物或其它類似的天然抗腫瘤物質(zhì)提供參考。

1 斑蝥素及其衍生物的抗腫瘤作用及機(jī)制

斑蝥素及其衍生物有良好的抗腫瘤細(xì)胞生長、侵襲、轉(zhuǎn)移能力，對肝癌、乳腺癌、膀胱癌、骨髓瘤等多種腫瘤治療有效。其抗腫瘤機(jī)制目前尚未完全闡明，過去已知斑蝥素及其衍生物是蛋白磷酸酶（PPs）的抑制劑，可通過抑制PPs的活性，影響蛋白質(zhì)的磷酸化、去磷酸化過程，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞生長代謝，調(diào)節(jié)細(xì)胞信號傳導(dǎo)，影響免疫細(xì)胞活性等。近年來，人們發(fā)現(xiàn)，斑蝥素及其衍生物的抑瘤機(jī)制十分復(fù)雜，主要包括誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、干擾細(xì)胞周期、提高機(jī)體免疫力、抑制腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移等，且其抑瘤效應(yīng)的發(fā)揮也可不依賴于抑制PPs 的活性。以下分別介紹斑蝥素及其主要衍生物的抗腫瘤生長、轉(zhuǎn)移作用及其主要機(jī)制的研究近況。

1.1 斑蝥素及其衍生物的抗腫瘤生長作用及機(jī)制

1.1.1 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡是在嚴(yán)格基因控制下進(jìn)行的細(xì)胞主動死亡過程。經(jīng)典的凋亡途徑包括由線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的內(nèi)源性途徑和由死亡受體介導(dǎo)的外源性途徑。誘導(dǎo)凋亡是抗腫瘤生長的常見方式，也是目前抗腫瘤機(jī)制的研究熱點(diǎn)。已證實(shí)，斑蝥素及其衍生物可通過誘導(dǎo)凋亡的方式抑制腫瘤細(xì)胞生長。Prasad SB 和Verma AK［1-2］多年來致力于對斑蝥素的研究，他們觀察了斑蝥素對Dalton’s淋巴瘤的體內(nèi)、外作用后發(fā)現(xiàn)：斑蝥素能改變瘤細(xì)胞內(nèi)線粒體結(jié)構(gòu)（包括導(dǎo)致線粒體膜增厚，線粒體嵴排列不規(guī)則，線粒體內(nèi)出現(xiàn)空泡等），降低線粒體膜電位，促進(jìn)線粒體內(nèi)細(xì)胞色素C 的釋放，活化caspase9 和caspase3，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生線粒體介導(dǎo)的凋亡，延長荷瘤鼠的生存期，達(dá)到抗癌目的。而對于鼠埃利希腹水癌（EAC），Prasad SB和Verma AK［3-4］也觀察到了類似的線粒體介導(dǎo)的凋亡現(xiàn)象。去甲斑蝥素（Norcantharidin,NCTD）是斑蝥素的脫甲基化衍生物。Jiang YM［5］證實(shí)了去甲斑蝥素對白血病細(xì)胞HL-60 的誘導(dǎo)凋亡作用。Lv H 等［6］進(jìn)一步分析了去甲斑蝥素誘導(dǎo)套細(xì)胞淋巴瘤凋亡的分子機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，去甲斑蝥素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的原因可能與活化PI3K/Akt/NF-κB 信號通路有關(guān)。斑蝥酸鈉（Sodium Cantharidate，SCA）是斑蝥素又一常見衍生物，王上偉等［7］發(fā)現(xiàn)斑蝥酸鈉能通過下調(diào)凋亡抑制基因Bcl-2 的表達(dá)，同時(shí)上調(diào)促凋亡基因Bax的表達(dá)抑制胃癌細(xì)胞的生長。

1.1.2 調(diào)控細(xì)胞周期 細(xì)胞周期可概括為四個(gè)時(shí)期（G1,S,G2，M 期）和兩個(gè)調(diào)控點(diǎn)（G1/S 調(diào)控點(diǎn)和G2/M調(diào)控點(diǎn)）。細(xì)胞必須順利通過這兩個(gè)調(diào)控點(diǎn)，完成細(xì)胞周期，才能實(shí)現(xiàn)分裂增殖。細(xì)胞的這一過程受一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞周期分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)調(diào)控，其中最重要的是以周期素（cyclin）和依賴周期素蛋白激酶（CDK）為核心的蛋白質(zhì)復(fù)合物的調(diào)控，而cyclin-CDK 又受到CKI、生長因子、CAK、weel、cdc、CIP/KIP 家族（P21、P27、P57）、INK4 家族（P15、P16、P18、P19）等多分子的調(diào)節(jié)。研究表明，斑蝥素及其衍生物能損傷腫瘤細(xì)胞DNA，影響細(xì)胞周期調(diào)控蛋白，從而阻滯腫瘤細(xì)胞周期，抑制其增殖。如斑蝥素能降低胰腺癌細(xì)胞內(nèi)CDK1 的表達(dá)，升高CDK 抑制因子P21 的表達(dá)，使胰腺癌細(xì)胞停滯于G2/M 期［8］。將斑蝥素作用于肝癌、膀胱癌、宮頸癌等細(xì)胞，同樣能觀察到細(xì)胞周期阻滯于G2/M期的現(xiàn)象。Dong X等［9］發(fā)現(xiàn)：去甲斑蝥素能影響細(xì)胞周期調(diào)控基因，使P21 及p-cdc25c 表達(dá)增多，cyclins B和cdc2表達(dá)下降，從而將宮頸癌細(xì)胞的細(xì)胞周期停滯于G2/M期，以抑制其生長。而對于白血病細(xì)胞HL-60，Jiang YM［5］認(rèn)為，去甲斑蝥素阻滯該細(xì)胞的細(xì)胞周期于G2/M期和S期，以此發(fā)揮抑瘤作用。

1.1.3 調(diào)節(jié)免疫 免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)參與了腫瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移的全過程。免疫逃逸或免疫抑制使腫瘤細(xì)胞不能及時(shí)通過免疫識別和免疫應(yīng)答予以清除。此外，各種趨化因子及腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞分泌的多種細(xì)胞因子，能促進(jìn)腫瘤血管發(fā)生，幫助腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移。因此，提高免疫力是抗腫瘤的一種有效手段。斑蝥素及其主要衍生物有明確的免疫調(diào)節(jié)作用，能通過增加機(jī)體白細(xì)胞數(shù)量，激活、提高機(jī)體免疫細(xì)胞（如：T 淋巴細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等）功能，提高機(jī)體細(xì)胞因子（如：白細(xì)胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子等）水平等途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。高麗君觀察了去甲斑蝥素對肝癌細(xì)胞H22荷瘤小鼠免疫系統(tǒng)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)一定量的去甲斑蝥素能提高胸腺、脾臟指數(shù)，增強(qiáng)T 細(xì)胞功能，增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷活性，對抗腫瘤生長。

1.1.4 其它 細(xì)胞自噬（autophagy）是目前抗腫瘤研究的熱點(diǎn)，其對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有抑制和促進(jìn)的雙重影響。自噬既是一種細(xì)胞程序性死亡方式，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，又可作為一種防御機(jī)制，幫助腫瘤細(xì)胞在乏氧、藥物作用等應(yīng)激條件下生存。研究發(fā)現(xiàn)：斑蝥素及其衍生物的抗腫瘤作用也與誘導(dǎo)細(xì)胞自噬有關(guān)，如斑蝥素可通過誘導(dǎo)自噬抑制鼠埃利希腹水癌生長［4］。熱休克轉(zhuǎn)錄因子（HSF）可通過調(diào)節(jié)熱休克蛋白（HSPs）的表達(dá)，幫助腫瘤細(xì)胞完成應(yīng)激損傷后修復(fù)，抵抗其凋亡。Kim JA等［10］發(fā)現(xiàn)：斑蝥素可抑制直腸癌細(xì)胞內(nèi)HSF1 的轉(zhuǎn)錄活性，使其下游的HSP70 和BAG3（BCL2結(jié)合抗凋亡基因3）表達(dá)量降低，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制其生長。此外，斑蝥素及其衍生物還可以通過影響癌細(xì)胞能量代謝，抑制癌細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成，影響細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)等方式抗腫瘤細(xì)胞生長。

1.2 斑蝥素及其衍生物的抗腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移作用及其機(jī)制 腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最重要的生物學(xué)特性之一，也是惡性腫瘤難以根治的主要原因。斑蝥素及其衍生物有明確的抗腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移能力，以下簡述其機(jī)制。

1.2.1 抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMPs）活性MMPs 可降解細(xì)胞外基質(zhì)中的多種膠原，有利于腫瘤細(xì)胞突破細(xì)胞外基質(zhì)，發(fā)生浸潤和轉(zhuǎn)移［11］。Kim YM 等［12］研究了斑蝥素對肺癌細(xì)胞A549的作用，發(fā)現(xiàn)斑蝥素能通過抑制PI3K/AKT信號通路，降低基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）的活性，從而減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解，對抗肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。Chen YJ 等［13］指出，去甲斑蝥素能通過抑制轉(zhuǎn)錄因子特化蛋白1（Sp1，為一種核轉(zhuǎn)錄因子，可通過提高腫瘤血管生成基因和腫瘤相關(guān)生長因子表達(dá)等機(jī)制，促進(jìn)腫瘤血管生成，使腫瘤細(xì)胞易于增殖和轉(zhuǎn)移）的轉(zhuǎn)錄活性，下調(diào)MMP-9的表達(dá)，減少直腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。類似地，楊海昆等［14］證實(shí)去甲斑蝥酸鈉（Sodium Demethylcantharidate,SDCA）能抑制肝癌細(xì)胞HepG2的黏附、侵襲及遷移能力，其機(jī)制可能也與降低MMP-9的表達(dá)有關(guān)。

1.2.2 抗血管生成 腫瘤血管生成是腫瘤的生長、侵襲、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟，因此，抗腫瘤血管生成對于對抗腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。腫瘤血管生成的狀態(tài)主要由多種血管生成刺激因子和抑制因子的平衡來決定。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是最強(qiáng)，也是研究較為活躍的血管生成刺激因子之一，它能與特異性的血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）結(jié)合，從而刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，形成腫瘤血管。Long Zhang等［15］研究了去甲斑蝥素對VEGF、VEGFR2 及其下游信號分子MEK、ERK 的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：去甲斑蝥素通過抑制VEGFR2/MEK/ERK 信號通路活化，削弱了VEGF 的作用，減少了腫瘤血管生成。Zhang JT 等［16］觀察了去甲斑蝥素對其它血管生成調(diào)節(jié)因子的影響，發(fā)現(xiàn)去甲斑蝥素能提高膽囊癌移植瘤內(nèi)血管生成抑制因子TSP 和TIMP-2 的表達(dá)，同時(shí)降低血管生成刺激因子VEGF,Ang-2的表達(dá)，以此發(fā)揮抗血管生成作用。

1.2.3 抗淋巴管生成 除外血行轉(zhuǎn)移，淋巴道轉(zhuǎn)移也是腫瘤常見的轉(zhuǎn)移途徑。腫瘤的淋巴管生成對于腫瘤細(xì)胞向區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移十分重要。與腫瘤血管生成類似，腫瘤的淋巴管生成也受多種調(diào)節(jié)因子的調(diào)節(jié),如VEGF-3 可與淋巴管生成因子VEGF-C 和VEGF-D 結(jié)合,促進(jìn)腫瘤淋巴管的生成及癌細(xì)胞的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)［17］：去甲斑蝥素能時(shí)間、劑量依賴性地誘導(dǎo)人淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞（HLECs）凋亡，抑制HLEC 增殖、遷移，同時(shí)下調(diào)VEGF-3、VEGF-C 及VEGF-D，降低淋巴管形成，減少腫瘤細(xì)胞的淋巴道轉(zhuǎn)移。

1.2.4 其它 血小板表面存在著與腫瘤細(xì)胞或血管內(nèi)皮細(xì)胞相黏附的分子，可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移。SHOU LM等［18］在研究斑蝥素及去甲斑蝥素對人乳腺癌細(xì)胞MCF-7 的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)：斑蝥素及去甲斑蝥素能通過抑制蛋白磷酸酶2A（PP2A）的活性，活化蛋白激酶C途徑，從而降低癌細(xì)胞表面黏附分子α2整聯(lián)蛋白的表達(dá)，抑制MCF-7細(xì)胞黏附到血小板表面，抑制MCF-7細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。此外，抗腫瘤干細(xì)胞的自我更新等機(jī)制可能也參與了斑蝥素及其衍生物的抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用［19］。

2 斑蝥素及其衍生物的臨床運(yùn)用

斑蝥素兼有抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)的雙重功能，抗腫瘤同時(shí)可刺激骨髓生成，且對肝細(xì)胞有一定保護(hù)作用，常與其它抗腫瘤藥物聯(lián)合使用以治療肝癌、結(jié)腸癌等多種腫瘤。去甲斑蝥素是我國首先開發(fā)的治療肝癌的新藥，具有獨(dú)特的保護(hù)肝細(xì)胞、升高白細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫等作用，且毒副反應(yīng)較斑蝥素大為降低，是治療食管癌、胃癌等消化道癌癥的首選輔助用藥。據(jù)報(bào)道，去甲斑蝥素能提高吉非替尼和順鉑對非小細(xì)胞肺癌的治療效果［20］，由順鉑、阿霉素、去甲斑蝥素組成的新輔助化療方案還可提高惡性纖維組織細(xì)胞瘤患者的生存率，具有一定應(yīng)用前景［21］。斑蝥酸鈉分子量較小，易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，能提高患者免疫力，發(fā)揮較強(qiáng)的抗腫瘤作用。目前，已有大量的臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)了斑蝥酸鈉單用或聯(lián)合常規(guī)化療方案對于治療胃癌［22］、晚期非小細(xì)胞肺癌［23］、老年膀胱癌［24］等腫瘤患者的治療優(yōu)勢，抗癌中藥斑蝥酸鈉維生素B6注射液（艾易舒）也已廣泛應(yīng)用于臨床。去甲斑蝥酸鈉是斑蝥酸鈉去除二甲基后的一種半合成中藥制劑，同樣可以升高白細(xì)胞、抑制腫瘤生長，具有一定的臨床運(yùn)用優(yōu)勢。研究發(fā)現(xiàn)［25］，去甲斑蝥酸鈉聯(lián)合DF方案（多西他賽+氟尿嘧啶）治療晚期胃癌，可明顯降低單純DF方案治療帶來的毒副反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量。其他斑蝥素衍生物如甲基斑蝥胺、羥基斑蝥胺等在臨床應(yīng)用上主要針對肝癌等患者，能有效減輕患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。

3 展 望

綜上所述，斑蝥素及其衍生物作為一種天然提取的抑瘤物，展示出了其高效低毒的抗腫瘤優(yōu)勢，同時(shí)，由于斑蝥素及其衍生物還兼具保護(hù)肝細(xì)胞、升高白細(xì)胞、免疫調(diào)節(jié)等作用，近年來已越發(fā)受到重視。對于斑蝥素及其衍生物的研究，無論是研發(fā)新的衍生物、制備新的復(fù)方制劑、改良給藥手段還是與納米材料結(jié)合研發(fā)新的劑型等，如何不斷提高療效，增強(qiáng)其對腫瘤細(xì)胞的選擇性，降低藥物毒副反應(yīng)始終是未來研究的重要方向。

［1］Verma AK，Prasad SB.Changes in glutathione,oxidative stress and mitochondrial membrane potential in apoptosis involving theanticancer activity of cantharidin isolated from redheaded blister beetles,epicauta hirticornis［J］.Anticancer Agents Med Chem,2013,13（7）：1096-1114.

［2］Prasad SB,Verma AK.Cantharidin-Mediated Ultrastructural and Biochemical Changes in Mitochondria Lead to Apoptosis and Necrosisin Murine Dalton's Lymphoma［J］.Microscopy and microanalysis,2013,19（6）：1377-1394.

［3］Verma AK，Prasad SB.Bioactive component,cantharidin from Mylabris cichorii and its antitumor activity against Ehrlich ascites carcinoma［J］.Cell Biol Toxicol,2012,28（3）：133-147.

［4］Verma AK，Prasad SB.Antitumor effect of blister beetles：an ethno-medicinal practice in Karbi community and its experimental evaluationagainst a murine malignant tumor model［J］.J Ethnopharmacol,2013,148（3）：869-879.

［5］Jiang YM,Meng ZZ,Yue GX,et al.Norcantharidin Induces HL-60 Cells Apoptosis In Vitro［J］.Evid Based Complementary and Alternat Med,2012,2012：154271.

［6］Lv H,Li Y,Du H,et al.The Synthetic Compound Norcantharidin Induced Apoptosis in Mantle Cell Lymphoma In Vivo and In Vitrothrough the PI3K-Akt-NF-κ B Signaling Pathway［J］.Evid Based Complement Alternat Med,2013,2013：461487.

［7］王上偉，劉寧，韓坤元.斑蝥酸鈉對胃癌SGC-7901 細(xì)胞增殖的影響及其機(jī)制的研究［J］.安徽醫(yī)藥,2013,17（4）：558-561.

［8］Li W,Xie L,Chen Z,et al.Cantharidin,a potent and selective PP2A inhibitor,induces an oxidative stress-independent growth inhibition of pancreatic cancer cells through G2/M cell-cycle arrest and apoptosis ［J］.Cancer Sci,2010,101（5）：1226-1233.

［9］Dong X,Li JC,Jiang YY,et al.p38-NF-κB-promoted mitochondria-associated apoptosis and G2/M cell cycle arrest in norcantharidin-treated HeLa cells［J］.J Asian Nat Prod Res,2012,14（11）：1008-1019.

［10］Kim JA,Kim Y,Kwon BM,et al.The natural compound cantharidin induces cancer cell death through inhibition of heat shock protein 70（HSP70）and Bcl-2-associated athanogene domain 3（BAG3）expression by blocking heat shock factor 1（HSF1）binding to promoters［J］.J Biol Chem，2013，288（40）：28713-28726.

［11］Chen X,Qiu J,Yang D,et al.MDM2 Promotes Invasion and Metastasis in Invasive Ductal Breast Carcinoma by Inducing Matrix Metalloproteinase-9［J］.PLoS One,2013,8（11）：e78794.

［12］Kim YM,Ku MJ,Son YJ,et al.Anti-metastatic effect of cantharidin in A549 human lung cancer cells［J］.Arch Pharm Res,2013,36（4）：479-484.

［13］Chen YJ,Chang WM,Liu YW,et al.A small-molecule metastasis inhibitor,norcantharidin,downregulates matrix metalloproteinase-9 expression by inhibiting Sp1 transcriptional activity in colorectal cancer cells［J］.Chem Biol Interact,2009,181（3）：440-446.

［14］楊海昆,劉會平，趙浩亮.去甲斑蝥酸鈉注射液對人類肝癌HepG2細(xì)胞侵襲遷移、黏附的抑制作用［J］.腫瘤研究與臨床，2012,24（10）：678-681.

［15］Zhang L,Ji Q,Liu X,et al.Norcantharidin inhibits tumor angiogenesis via blocking VEGFR2/MEK/ERK signaling pathways［J］.Cancer Sci,2013,104（5）：604-610.

［16］Zhang JT,Fan YZ,Chen CQ,et al.Norcantharidin：a potential antiangiogenic agent for gallbladder cancers in vitro and in vivo［J］.Int J Oncol,2012,40（5）：1501-1514.

［17］Liu ZY,Qiu HO,Yuan XL,et al.Suppression of lymphangiogenesis in human lymphatic endothelial cells by simultaneously blocking VEGF-C and VEGF-D/VEGFR-3 with norcantharidin［J］.Int J Oncol,2012,41（5）：1762-1772.

［18］Shou LM,Zhang QY,Li W,et al.Cantharidin and norcantharidin inhibit the ability of MCF-7 cells to adhere to platelets via protein kinase C pathway-dependent downregulation of α2 integrin［J］.Oncol Rep,2013,30（3）：1059-1066.

［19］Hsieh CH,Chao KS,Liao HF,et al.Norcantharidin,Derivative of Cantharidin,for Cancer Stem Cells［J］.Evid Based Complement Alternat Med，2013，2013：838651.

［20］Lee YC,Lee LM,Yang CH,et al.Norcantharidin suppresses cell growth and migration with enhanced anticancer activity of gefitinib and cisplatin in human non-small cell lung cancer cells［J］.Oncol Rep,2013,29（1）：237-243.

［21］Guo J,Cui Q,Liu C,et al.Clinical report on transarterial neoadjuvant chemotherapy of malignant fibrous histiocytoma in soft tissue［J］.Clin Transl Oncol,2013,15（5）：370-375.

［22］Zhan YP,Huang XE,Cao J,et al.Clinical Study on Safety and Efficacy of Qinin?（Cantharidin Sodium）Injection Combined with Chemotherapy in Treating Patients with Gastric Cancer［J］.Asian Pac J Cancer Prev,2012,13（9）：4773-4776.

［23］袁賢彬,馮國生,陸水.斑蝥酸鈉維生素B6注射液聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察［J］.河北醫(yī)藥,2013,35（18）：2764-2766.

［24］郝通利，李剛，張磊，等.口服艾易舒注射液治療老年膀胱癌臨床觀察［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2012,20（1）：128-131.

［25］陳守華,王建紅,譚清和,等.去甲斑蝥酸鈉聯(lián)合DF方案治療晚期胃癌［J］.腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2013,26（4）：311-313.