阿立哌唑口崩片治療精神分裂癥的有效性Meta 分析

李媛媛，王紅英，崔利軍，桑文華，閆洪娟，李聚彩

(1.河北省第六人民醫(yī)院，河北 保定071000;2.邯鄲市第一醫(yī)院 老年病二科，河北 邯鄲056000;3. 河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 脊柱科，河北 石家莊050051)

精神分裂癥是一種常見的精神疾病，給社會(huì)和家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)，也使患者本人的生活質(zhì)量下降。目前，對(duì)精神疾病的治療中，藥物治療占據(jù)越來越重要的地位，成為精神醫(yī)生的首選治療方法。隨著對(duì)精神藥理研究的深入，抗精神病藥已由第一代傳統(tǒng)的典型抗精神病藥發(fā)展到第二代非經(jīng)典型抗精神病藥，其發(fā)展取得了突破性進(jìn)展。其中非典型抗精神病藥具有錐體外系副作用小，療效好等優(yōu)點(diǎn)，且能提高患者的生活質(zhì)量，因而在臨床上應(yīng)用較為廣泛。

阿立哌唑口崩片是一種新劑型，作為一個(gè)新型的抗精神分裂藥物，其可改善患者抑郁癥狀、陰性癥狀及認(rèn)知等，同時(shí)也可以改善患者陽性癥狀，從藥理上說，該藥既可作為突觸后的多巴胺受體拮抗劑，也可以成為突觸前多巴胺受體激動(dòng)劑。

本研究使用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法評(píng)價(jià)阿立哌唑口崩片的療效，為本藥的有效使用提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型:隨機(jī)、半隨機(jī)及臨床對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.2 研究對(duì)象:確診為精神分裂癥的患者:精神分裂癥采用《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版(CCMD - 3)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。

1.1.3 干預(yù)措施:阿立哌唑口崩片與其他抗精神病藥比較。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo):以PANSS 量表減分率、SANS 量表減分率、BPRS 量表減分率判定臨床療效。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、CNKI 數(shù)據(jù)庫。使用“阿立哌唑口崩片”、“阿立哌唑口腔崩解片”、“精神分裂癥”等作為檢索詞并同時(shí)結(jié)合自由詞和各數(shù)據(jù)庫的主題詞進(jìn)行檢索。再通過手工方式篩查納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)及資料提取

由2 名評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選研究，并按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0 版推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量，包括:(1)隨機(jī)方法;(2)分組隱藏;(3)盲法;(4)失訪及處理;(5)基線水平。篩查文獻(xiàn)及進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)時(shí)意見不一致通過討論解決，或提交第三方判定。最后按預(yù)先設(shè)計(jì)的資料提取表提取資料，包括納入研究的一般資料，如設(shè)計(jì)類型、病例數(shù)、病例年齡、疾病分期、干預(yù)措施、觀察期、結(jié)局指標(biāo)等;不良反應(yīng)及有效性指標(biāo)結(jié)果等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)RevMan 5.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)作為療效分析的統(tǒng)計(jì)量，并給出95%可信區(qū)間(95%CI)。根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進(jìn)行亞組分析并采用χ2檢驗(yàn)判斷各研究間是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≥0.05，I2≤50%)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。數(shù)據(jù)無法合并分析的采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢出相關(guān)文獻(xiàn)70 篇，剔重后余53 篇。閱讀題目和摘要后排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)26 篇，剩下難以判斷的通過查閱全文排除20 篇，最終納入7 篇文獻(xiàn)。

2.2 納入研究特征

納入的7 篇文獻(xiàn)中有2 篇［2，7］報(bào)告了阿立哌唑口崩片與利培酮片的比較，1 篇［3］報(bào)告了阿立哌唑口崩片與阿立哌唑片的比較，2 篇［4，8］報(bào)告了阿立哌唑口崩片與舒必利的比較，2 篇［5-6］報(bào)告了阿立哌唑口崩片與奮乃靜的比較，均為RCT 研究(表1)。

2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的7 個(gè)RCT 均未描述使用的隨機(jī)方法、分配隱藏及是否采用盲法。所有研究都描述了退出、失訪情況，其中4 個(gè)有退出/失訪，但均未采用ITT分析(表2)。

表1 阿立哌唑口崩片治療精神分裂癥文獻(xiàn)的基本情況Tab 1 The baseline data of literature for Brisking treating Schizophrenia

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)表Tab 2 The quality evaluation of the selected literature

2.4 阿立哌唑口崩片治療精神分裂癥的有效性分析

(1)3 個(gè)RCTs 比較了阿立哌唑口崩片與其他非經(jīng)典抗精神病藥間的療效，綜合分析結(jié)果顯示:異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示研究間差異無顯著性意義(P =0.62，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta 分析結(jié)果顯示兩組間差異無顯著性意義［RR=1.01，95%CI(0.93，1.10)，P =0.77］，可見，阿立哌唑口崩片與其他非經(jīng)典抗精神病藥物間療效的差異無顯著性意義(圖1)。

(2)有4 個(gè)RCTs 比較了阿立哌唑口崩片與經(jīng)典抗精神病藥物間的療效，Meta 分析結(jié)果顯示:異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示研究間差異無顯著性意義(P =0.99，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta 分析結(jié)果顯示兩組間差異無顯著性意義［RR=1.02，95%CI(0.95，1.09)，P =0.68］，可見，阿立哌唑口崩片與經(jīng)典抗精神病藥物間療效的差異無顯著性意義(圖2)

圖1 阿立哌唑口崩片與其他非經(jīng)典抗精神病藥間的療效比較Fig 1 The efficacy comparative between brisking and non-classical antipsychotics

圖2 阿立哌唑口崩片與經(jīng)典抗精神病藥物的療效比較Fig 2 The efficacy comparative between brisking and classical antipsychotics

3 討 論

3.1 抗精神病藥的優(yōu)缺點(diǎn)

氯丙嗪、奮乃靜等典型抗精神病藥能改善精神分裂癥患者的癥狀，但不少服用這些藥物的患者會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，難以回歸社會(huì)，醫(yī)患關(guān)系受損，患者不服從治療，從而增加了復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性，給社會(huì)、衛(wèi)生機(jī)構(gòu)和患者家庭帶來明顯的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。典型抗精神病藥不良反應(yīng)多，對(duì)心血管及肝臟毒性較大，用藥劑量較大所引起的副作用明顯。特別是嚴(yán)重的EPS 導(dǎo)致患者持續(xù)的功能損害、病恥感和治療依從性差。對(duì)精神分裂癥的療效主要限于陽性癥狀，因此，在臨床應(yīng)用上受到一定限制。

氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑等非典型抗精神病藥的問世，為精神病患者的藥物治療帶來了曙光。與傳統(tǒng)的抗精神病藥相比，新型抗精神病藥的優(yōu)勢(shì)不僅體現(xiàn)在對(duì)精神病患者急性發(fā)作的治療上，還包括EPS、TD 等副作用小，無需配合抗膽堿藥使用;治療的耐受性和依從性較好;在改善陽性、陰性癥狀和認(rèn)知功能方面的治療作用強(qiáng)，較少或不會(huì)引起EPS，不會(huì)因催乳素水平升高而導(dǎo)致內(nèi)分泌的不良反應(yīng)等。非典型抗精神病藥的主要不良反應(yīng)主要包括:(1)易引起躁狂;(2)增加代謝綜合征發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn);(3)增加心血管疾病發(fā)病率;(4)可能引起EPS 和TD;(5)易產(chǎn)生抗膽堿能不良反應(yīng)等。

3.2 口腔崩解片的優(yōu)點(diǎn)

口腔崩解片是指藥物置于舌面，遇唾液迅速崩解，不需用水或只需用少量水，借吞咽動(dòng)力，藥物即可入胃起效的片劑［9］?？谇槐澜馄哂幸韵聝?yōu)勢(shì):(1)減少某些病人的吞咽困難，提高依從性，特別是一些特殊人群的用藥和老、幼等吞咽困難者。據(jù)統(tǒng)計(jì)，有50%的患者對(duì)處方制劑感到不適應(yīng);有30%的患者感片劑和膠囊難于吞咽或有吞咽困難，特別是老年人和兒童。據(jù)美國(guó)的調(diào)查，患者對(duì)于藥品制劑的不適應(yīng)性導(dǎo)致美國(guó)經(jīng)濟(jì)每年的損失達(dá)到1 000億美元，影響10%的住院患者。(2)可以在緊急或無條件用水的環(huán)境下和一些不習(xí)慣或不方便飲水的用藥者服藥。(3)可以減少護(hù)理工作的負(fù)擔(dān)。(4)一些藥物由于在口腔中迅速吸收以及減少肝腸代謝而提高生物利用度。精神病患者，尤其是急性發(fā)作者，服用普通片劑十分困難，經(jīng)常將藥片藏于舌下，待醫(yī)務(wù)人員走后吐掉，但服用口腔崩解片，即可解決此問題［10］。

3.3 阿立哌唑口崩片的作用特點(diǎn)

阿立哌唑口崩片是一種新型抗精神病藥，被稱為多巴胺(DA)和5 -羥色胺(5 -HT)系統(tǒng)穩(wěn)定劑。它具有突觸前多巴胺激動(dòng)和突觸后多巴胺D2 拮抗作用，同時(shí)伴有5 - HT1A 受體部分激動(dòng)和5 -HT2A 受體拮抗作用，由于其獨(dú)特的多巴胺5 -HT系統(tǒng)穩(wěn)定作用，不僅有效改善了精神分裂癥的陽性和陰性癥狀，還能夠顯著改善其情感癥狀，故又稱之為多巴胺/5 -羥色胺系統(tǒng)的穩(wěn)定劑［11］。

阿立哌唑口崩片不良反應(yīng)少而輕，其對(duì)H1、α1受體有阻滯作用，因此也會(huì)出現(xiàn)嗜睡、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。阿立哌唑口崩片對(duì)中腦-黑質(zhì)DA 紋狀體通路及中腦-垂體漏斗結(jié)節(jié)通路無明顯影響，加上對(duì)5 -HT 2A 的受體阻斷作用，因此不會(huì)產(chǎn)生催乳素水平的升高且很少引發(fā)EPS，同時(shí)阿立哌唑口崩片對(duì)M1 受體的親和力低［12］。

3.4 本研究的局限性

本研究為二次研究，其質(zhì)量主要依賴于原始研究的質(zhì)量，故可能存在以下局限性:主要通過檢索電子數(shù)據(jù)庫篩查納入文獻(xiàn)及考文獻(xiàn)的方式來收集相關(guān)文獻(xiàn)，且只檢索了中文數(shù)據(jù)庫，由于電子數(shù)據(jù)庫收錄文獻(xiàn)和檢索策略可能存在不足而導(dǎo)致漏檢。

4 結(jié) 論

由于老年患者生理變化，心肝腎各重要器官功能減退，直接影響藥物在體內(nèi)的吸收、分布;因此，在進(jìn)行精神藥物治療時(shí)，要考慮療效，安全性、依從性、生物利用度、胃腸道刺激以及不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等諸多方面的問題。阿立哌唑口崩片屬喹啉類衍生物，主要是通過對(duì)DA 和5 -HT 受體的部分激動(dòng)作用以及通過對(duì)5 -HT 受體的拮抗作用而共同起效，被稱為多巴胺/5 -HT 系統(tǒng)穩(wěn)定劑，能有效地治療精神分裂癥［13］。它是第一個(gè)用于治療精神分裂癥的非完全的D2 受體拮抗劑，研究已證明對(duì)精神分裂癥的多種癥狀的療效要優(yōu)于經(jīng)典抗精神病藥物，并且避免了第一代藥物的錐體外系反應(yīng)(EPS)和高泌乳素血癥的副作用，避免了第二代藥物的體重增加和代謝紊亂的副作用，從而提高了依從性。阿立哌唑口崩片是一種在口腔內(nèi)不需水或只需要少量水，無需咀嚼，片劑置于舌面，遇唾液迅速崩解或溶解后，借助吞咽動(dòng)作即可入胃起效的片劑，是一種新型的非典型抗精神病藥物，可摻入飲料、食物中服用，服用比較方便，減少藥物對(duì)食物和胃腸道的刺激，減少肝腸代謝，降低藥物對(duì)胃腸道的局部刺激，從而提高生物利用度，大大提高依從性［14］。適用于老年患者、吞咽困難以及具有“藏藥”行為的患者。

本研究顯示:阿立哌唑口崩片與其他抗精神病的比較，療效方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即療效方面不比利培酮、奮乃靜等療效差，且具有其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn):對(duì)陽性癥狀和陰性癥狀均有明顯療效，不引起血清泌乳素水平的增高，較少引起椎體外系反應(yīng)及體重的增加，從而提高患者的生活質(zhì)量，可作為老年期精神分裂癥患者及一些藏藥、拒藥的患者治療的選擇藥物，確實(shí)值得臨床推廣使用。

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