放化同步治療宮頸癌術后脈管癌栓陽性患者的療效及不良反應觀察

代俊利，李 杰，張海峰，許新征，薛潤國

(1.承德市中心醫(yī)院 腫瘤放化療中心，河北 承德067000;2. 大連醫(yī)科大學 附屬第二醫(yī)院 放療科，遼寧 大連116027;3.承德醫(yī)學院 附屬醫(yī)院 臨床學院技能教學中心，河北 承德067000)

宮頸癌的主要治療手段是以手術、放療及化療為基礎的綜合治療。經(jīng)病理確定診斷后，初始治療對于早期宮頸癌(≤Ⅱa 期)可選擇手術或放療。近些年經(jīng)多家腫瘤機構的研究，對于晚期宮頸癌患者(包括ⅡB 至ⅣA 期)，放化同步治療被推薦為標準方案。宮頸癌行根治性子宮切除加淋巴結清掃術后是否追加輔助治療，近些年大量臨床研究表明:早期宮頸癌(ⅠA2、ⅠB1、ⅡA1 患者)術后病理提示存在盆腔淋巴結陽性、手術切緣陽性及宮旁組織受累其中之一的情況，應給予術后輔助性盆腔體外照射，加以順鉑為基礎的同步化療，加或不加近距離放療，同步放化療使這部分患者在總生存方面獲益［1-2］。部分研究表明宮頸癌術后的Ⅰb 期局部腫瘤較大的患者以順鉑為基礎的放化同步治療顯著提高了患者的總生存及無病生存率［3-4］。宮頸間質浸潤深及脈管癌栓陽性其中之一的患者，術后盆腔放療已經(jīng)被證實可使患者在生存方面獲益，但是同步以順鉑為基礎的術后輔助放化療是否使這部分患者在生存方面獲益，根據(jù)現(xiàn)有的臨床研究尚不能非常明確［5-6］。為了進一步探索研究和了解脈管癌栓陽性的患者術后輔助放化同步治療的療效和安全性，本研究回顧總結了2005年1月1日—2009年12月31日收治的宮頸癌術后脈管癌栓陽性的住院患者118 例臨床資料，報告如下。

1 資料與方法

1.1 回顧性病例納入標準

選取2005年1月1日—2009年12月31日大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院腫瘤放療科收治的宮頸癌術后住院患者共118 例，納入病例標準:(1)行根治性子宮切除及盆腔淋巴結清掃術術后，行單純性子宮切除意外發(fā)現(xiàn)的宮頸癌患者除外。(2)術后病理提示脈管癌栓陽性。(3)術后8 周內(nèi)行術后輔助放療或放化同步治療的患者。(4)術前國際婦科聯(lián)盟(FIGO)分期≤Ⅱa 期。(5)術后輔助治療前無心肺肝腎等嚴重威脅生命疾病的患者。(6)按規(guī)定完成輔助治療，放療劑量達到治療前設定的劑量，同步化療在4 周期以上(包括因治療相關副反應中間間隔但總同步化療在4 周期以上)。排除標準:非本疾病相關死亡(如外傷等意外死亡)除外。

1.2 分組及各組臨床資料

按術后輔助治療方案的不同分為兩組，其中放化同步治療組57 例，單純放療組61 例。118 例患者的術前分期(按FIGO 分期標準):放化同步組Ⅰ期34 例，Ⅱa 期23 例，單純放療組Ⅰ期32 例，Ⅱa期29 例。兩組患者的年齡比較，放化同步組年齡為(47.39 ±7. 85)歲，單純放療組年齡為(48. 66 ±7.71)歲。全部患者病理類型包括鱗癌、腺癌及腺鱗癌，其中鱗癌113 例，占全部病例的95.8%，腺癌2 例，占全部病例的1.7%，腺鱗癌3 例，占全部病例的2.5%。兩組患者中行術前化療的分別為放化同步組17 例，占全部病例的14.4%，單純放療組12例，占全部病例的10.2%。兩組患者中行術后輔助化療的分別為放化同步組45 例，占全部病例的38.1%，單純放療組43 例，占全部病例的36.4%。兩組患者資料基線分析，具有可比性。見表1。

1.3 儀器設備及藥物

美國Varian 高能電子直線加速器(2300C/D)，后裝腔內(nèi)治療機(HM -HDR)，日本東芝模擬定位機(LX-40A)，三維TPS 治療計劃系統(tǒng)(Eclipse)，順鉑注射液(江蘇豪森藥業(yè))。

1.4 治療方法

放化同步治療組57 例，全部患者在根治性子宮切除加淋巴結清掃術后8 周內(nèi)開始輔助放療，放療方案為盆腔及淋巴結引流區(qū)體外照射45 ～50 Gy/25 ～28次。具體方法:患者入院后行常規(guī)檢查，了解患者一般狀況、盆腔術后局部情況及有無遠處轉移。定位前1 h 左右口服60%泛影葡胺20 mL 加600 ～1000 mL 礦泉水，并憋尿。定位時患者體位選擇仰臥位，雙下肢平伸，雙上肢上舉置額上，雙手交叉，行CT 掃描，范圍上至腰2 椎體下緣，向下至閉孔下緣下5 cm，5 mm 每層，醫(yī)生勾畫靶區(qū)，回顧靶區(qū)勾畫情況，原則如下:術后病理提示淋巴結陰性且局部病灶≤4 cm，放療靶區(qū)主要包括3 ～4 cm 的陰道殘端、子宮旁組織、髂內(nèi)、髂外及閉孔淋巴結引流區(qū)。如盆腔淋巴結受累或宮頸原發(fā)腫瘤較大，勾畫靶區(qū)時上界向上延伸至髂總淋巴結引流區(qū)。如術后病理確定存在髂總或腹主動脈旁淋巴結受累，勾畫靶區(qū)時上界延伸至腹主動脈旁。術后病理提示手術切緣陽性、淋巴結陽性和/或宮旁組織陽性的患者予追加192Ir 后裝腔內(nèi)放療。同步化療方案為DDP 周療，具體:DDP 30 mg/m2，在放療第1、8、15、22、29和36 天給予，同時針對治療相關副作用給予對癥支持治療。

表1 118 例病例的基線情況Tab 1 The clinical data of 118 patients (n)

單純放療組61 例，放療方案及原則與放化同步組相同。密切觀察患者病情及一般狀況變化。對兩組患者進行隨訪和比較分析，內(nèi)容主要包括3年無病生存率、3年總生存率、1年、2年及3年盆腔復發(fā)率及早期晚期不良反應發(fā)生情況。早期不良反應包括:早期骨髓抑制、急性胃腸道反應、膀胱急性反應、直腸急性反應，晚期不良反應包括:直腸晚期反應及膀胱晚期反應。

1.5 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)處理采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件，采用卡方檢驗及生存分析等對結果進行統(tǒng)計分析，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 近期療效的比較

2.1.1 3年內(nèi)盆腔復發(fā)率:放化同步治療有效的降低了宮頸癌術后的1年盆腔復發(fā)率及2年盆腔復發(fā)率，與單純放療組比較，差異有顯著性意義，P ＜0.05。3年盆腔復發(fā)率兩種治療方案無明顯差異。見表2。

2.1.2 3年無進展生存率(DFS):3年兩組患者無進展生存率及36 個月累計生存函數(shù)見表3、圖1。兩組比較差異無顯著性意義，P=0.392(P ＞0.05)。

2.1.3 3年總生存率(OS):3年總生存率(OS)及總生存函數(shù)圖見表4，圖2。兩組比較差異無顯著性意義，P=0.633(P ＞0.05)。

2.2 早期及晚期不良反應的比較

2.2.1 骨髓抑制發(fā)生率的比較:兩組患者骨髓抑制分級及發(fā)生率的比較見表5。兩組差異有顯著性意義，P ＜0.05。

表2 3年內(nèi)盆腔復發(fā)率Tab 2 Pelvic recurrence in 3 years (%)

表3 3年無進展生存率(DFS)Tab 3 Development-free survival of 3 years (%)

表4 3年總生存率(OS)Tab 4 Overall survival of 3 years (%)

圖1 兩組患者36 個月無進展生存函數(shù)Fig 1 Development-free survival of 36 months in the two groups of patients

圖2 兩組患者36 個月總生存函數(shù)Fig 2 The overall survival of 36 months in the two groups of patients

表5 兩組患者骨髓抑制分級及發(fā)生率的比較Tab 5 Comparison of degree and incident of bone marrow depression in the two groups of patients

2.2.2 胃腸道、膀胱、直腸急性反應發(fā)生率的比較:患者急性胃腸道反應分級及發(fā)生率的比較見表6。放化同步組急性胃腸道反應發(fā)生率59.65%，單純放療組36.07%。兩組之間差異有顯著性意義，P ＜0.05。膀胱急性反應發(fā)生率放化同步組14.04%，單純放療組9.84%，兩組比較差異無顯著性意義，P ＞0.05。直腸急性反應發(fā)生率放化同步組28.07%，單純放療組19.67%，兩組之間差異也無顯著性意義，P ＞0.05。

2.2.3 直腸晚期反應發(fā)生率的比較:兩組患者直腸晚期反應分級及發(fā)生率的比較見表7。

表6 兩組患者急性胃腸道反應分級及發(fā)生率的比較Tab 6 Comparison of degree and incident of acute gastrointestinal reaction in the two groups of patients

表7 兩組患者直腸晚期反應分級及發(fā)生率的比較Tab 7 Comparison of degree and incident of rectum late response in the two group of patients

放化同步治療組患者未見膀胱晚期反應，單純放療組有1 例患者出現(xiàn)Ⅱ度的膀胱晚期反應。

3 討 論

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，是威脅女性健康的重要問題。以手術、放射治療及化療為基礎的綜合治療仍是宮頸癌的主要治療手段。晚期患者包括ⅡB 至ⅣA 期患者(部分腫瘤科醫(yī)生ⅠB2 和ⅡA2 歸為晚期宮頸癌)，放化同步治療被推薦為標準方案，與單純放療相比不僅取得了無進展生存及總生存上的獲益，而且治療相關的并發(fā)癥均在可控范圍內(nèi)［7］。目前宮頸癌的放化同步治療化療藥物的選擇多采用以順鉑為基礎的治療，其中較常用單藥順鉑或順鉑加5 -氟尿嘧啶。多項臨床研究已經(jīng)確立了順鉑在宮頸癌放化同步治療中的地位［3，8］。卡鉑或其它不含鉑類的化療藥物也是可選擇的方案［9-10］。宮頸癌根治性子宮切除加淋巴結清掃術后，是否應增加輔助治療主要取決于手術時的發(fā)現(xiàn)及術后病理情況。NCCN 指南推薦:對于盆腔淋巴結陽性、宮旁組織陽性和/或手術切緣陽性的患者，術后行盆腔體外放療，同步以順鉑為基礎的化療加或不加近距離治療。對于腫瘤較大(一般指≥4 cm)、脈管癌栓陽性和/或間質浸潤較深的術后輔助盆腔體外照射，加或不加以順鉑為基礎的同步化療現(xiàn)存在爭論，本研究重點是宮頸癌術后脈管癌栓陽性的患者放化同步治療的近期療效，進一步判斷宮頸癌術后脈管癌栓陽性是否可以作為術后放化同步治療的指征。結果表明宮頸癌根治性子宮切除加淋巴結清掃術后脈管癌栓陽性的患者術后應用放化同步治療降低了近期盆腔局部復發(fā)率，是可選擇的術后治療方案之一。在3年無進展生存及3年總生存方面，放化同步治療和單純放療使患者獲益相當，無明顯差異，應繼續(xù)隨訪觀察，了解兩種術后治療方案在5年或更長時間的無進展生存和總生存方面是否存在差異。宮頸癌術后放化同步治療的指征選擇、藥物選擇、藥物劑量、周期數(shù)及同步化療給予的時間等諸多問題仍需深入研究探討，進一步完善及發(fā)展腫瘤的個體化治療。

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