胰十二指腸切除術(shù)胰腸、胰胃兩種吻合方式的Meta分析

沈藝南 施洋 朱峰鋒 何海冠 袁建勇 王舟翀 魏勇鵬 盧軍華 楊廣順

胰十二指腸切除術(shù)(pancreaticoduodenectomy，PD)是胰頭及胰壺腹部區(qū)域腫瘤切除的標準術(shù)式。然而PD作為腹部最難、最復雜的手術(shù)之一，往往伴隨著較高的并發(fā)癥發(fā)生率(40%～50%)[1-2]。盡管近年來隨著圍手術(shù)期管理水平的提升，PD術(shù)后死亡率已明顯下降(低于5%)[3]，但其并發(fā)癥發(fā)生率始終居高不下。術(shù)后胰瘺(postoperative pancreatic fistula,POPF)作為PD術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一[1,4-5]，往往不僅延長了病人住院時間也加重了費用負擔，嚴重時甚至導致病人死亡。因此，如何降低PD術(shù)后POPF的發(fā)生率也一直是醫(yī)務(wù)工作者所不得不面對的難題。

胰胃吻合術(shù)(pancreaticogastrostomy，PG)以及胰空腸吻合術(shù)(pancreaticojejunostomy，PJ)是目前使用最廣泛的兩種PD術(shù)后重建術(shù)式，而重建目的主要在于避免胰液從吻合口漏出并發(fā)展成POPF。關(guān)于兩種術(shù)式之間哪種能更有效地降低POPF的發(fā)生率仍存在爭議。一些非隨機對照研究表明，PG相對于PJ而言可有效降低PD術(shù)后POPF的發(fā)生[6-8]。然而，另有三項相關(guān)的隨機對照研究(randomized clinical trials，RCTs)卻認為在降低POPF方面兩種術(shù)式之間差異并不存在統(tǒng)計學意義[9-11]。為此，我們認為有必要通過一項Meta分析對已有的研究結(jié)果進行系統(tǒng)定量的綜合分析，從而為PD術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)防尤其是降低POPF的發(fā)生率提供更加科學的參考依據(jù)。

資料與方法

一、納入與排除標準

1.納入標準 ①原始資料為已公開發(fā)表的文獻；②原始文獻為設(shè)計良好的隨機對照研究(randomized controlled trials，RCTs)；③研究對象為因各種原因接受胰十二指腸切除術(shù)的病人；④干預(yù)措施為胰十二指腸切除術(shù)后采取胰胃吻合，對照組為胰十二指腸切除術(shù)后采取胰空腸吻合；⑤文獻語種限英文。

2.排除標準 ①原始文獻內(nèi)容不是比較PD術(shù)后胰胃吻合和PD術(shù)后胰空腸吻合；②非開腹手術(shù)如腹腔鏡、機器人；③非RCTs，如非隨機對照研究(non-randomization，NRCs)；④重復發(fā)表、信息量少、質(zhì)量差的文獻；⑤可能存在其他可影響預(yù)后的治療因素。

二、檢索策略

我們分別檢索了PubMed、Cochrane Library、Medline、Embase等數(shù)據(jù)庫，并將搜索最后時限定至2014年8月。關(guān)鍵詞：pancreaticoduodenectomy，Whipple’s operation，pancreatoduodenal resection，pancreatojejunostomy，pancreaticoenteric anastomosis。根據(jù)以上檢索所得文獻的參考文獻進行二次擴大檢索以避免遺漏，從而提高符合條件文獻的檢出率。根據(jù)以上檢索所得文獻的參考文獻進行擴大檢索以避免遺漏，從而提高符合條件文獻的檢出率。

三、質(zhì)量評價和資料提取

1.質(zhì)量評價 研究質(zhì)量的評價(assessment of quality)是評估單個研究在設(shè)計、實施和分析過程中，防止或減少偏倚或系統(tǒng)誤差的情況。對入選研究使用Jadad評分法進行質(zhì)量評價。

2.資料提取 按照事先制定好的納入和排除標準篩選文獻，通過閱讀文獻題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻。閱讀可能符合納入標準的文獻全文，以確定其是否符合納入標準。按預(yù)先設(shè)計的表格提取數(shù)據(jù)，提取資料包括：①一般資料：作者、期刊名稱、發(fā)表日期、題目等；②研究特征：國家、病例數(shù)、性別比、平均年齡、胰腺組織軟度、研究類型等；③結(jié)局指標：圍手術(shù)期死亡率、術(shù)后并發(fā)癥、出血、腹腔積液、胰瘺、胃排空延遲、再次手術(shù)。

四、統(tǒng)計分析方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2.7統(tǒng)計軟件進行Meta分析。首先對多個研究結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗(tests for heterogeneity)，若多個同類研究具有同質(zhì)性(P>0.10，I2<50%)，則使用固定效應(yīng)模型(fixed effect model)計算合并統(tǒng)計量。若多個同類研究具有異質(zhì)性(P<0.10，I2>50%)，則分析可能導致其發(fā)生的原因，然后對這些原因引起的異質(zhì)性采用亞組分析(subgroup analysis)。若經(jīng)過這些方法分析和處理后，仍然存在異質(zhì)性，則使用隨機效應(yīng)模型(random effect model)。二分類變量采用比值比(odds ratio，OR)為療效分析統(tǒng)計量；數(shù)值變量采用均數(shù)差(mean difference，MD)或標準化均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)。各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。使用漏斗圖觀察Meta分析結(jié)果是否存在偏倚，如發(fā)表偏倚或者其他偏倚。對Meta分析結(jié)果進行敏感性分析(sensitivity analysis)以觀察其是否穩(wěn)定和可靠。

結(jié) 果

一、文獻檢索結(jié)果

初檢得到共937篇文獻，通過去除重復文獻、標題以及摘要的閱讀，共有927篇文獻被初步排除。通過全文閱讀，2篇NRCs被排除，最終納入8篇文獻(表1)[9-16]。共1 211例病人，其中607例行胰胃吻合術(shù)，行胰空腸吻合術(shù)的有604例。所納入8項研究中，PG組與PJ組在病人的性別、年齡、男女比、胰組織軟度等方面差異無統(tǒng)計學意義，且均為RCTs，Jadad評分均達到4分(表2)。另外，所納入研究主要來自于歐美地區(qū)(2項來自西班牙，美國、法國、比利時、德國、意大利以及埃及各1項)。

表1 文獻檢索結(jié)果

表2 納入研究的一般情況

注：PG：胰胃吻合術(shù)；PJ：胰空腸吻合術(shù)

表3 納入研究的手術(shù)技術(shù)及胰瘺定義

注：PG：胰胃吻合術(shù)；PJ：胰空腸吻合術(shù)；PD：胰十二指腸切除術(shù)；PPPD：保留幽門的胰十二指腸切除術(shù)；ISGPF：國際胰瘺研究小組

二、Meta分析結(jié)果

1.圍手術(shù)期死亡率比較 所有研究[9-16]均對圍手術(shù)期死亡率進行了報道。根據(jù)Meta分析結(jié)果可認為這些研究具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗χ2=1.76,P=0.88，I2=0%)，因此合并效應(yīng)量OR采用固定效應(yīng)模型，OR合并=0.89，95%CI為0.49～1.62，P=0.70，差異無統(tǒng)計學意義。即PG組較PJ組而言，對改善圍手術(shù)期死亡率無明顯效果(圖1)。

圖1 圍手術(shù)期死亡率比較

2.并發(fā)癥發(fā)生率比較 共7項研究[9-15]對術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率進行了報道。根據(jù)Meta分析結(jié)果，我們可認為所納入研究具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗χ2=7.87，P=0.25，I2=24%)，因此合并效應(yīng)量OR采用固定效應(yīng)模型，OR合并=0.93，95%CI為0.73～1.18，P=0.54，差異無統(tǒng)計學意義。即采用PG術(shù)式對于改善PD術(shù)后并發(fā)癥而言并不優(yōu)于PJ(圖2)。

圖2 并發(fā)癥發(fā)生率比較

3.術(shù)后胰瘺 所有研究[9-16]均對術(shù)后胰瘺進行了報道且所納入文獻具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗χ2=7.71，P=0.36，I2=9%)。故采用固定效應(yīng)模型，OR合并=0.62，95%CI為0.46～0.84，P=0.002。因此，根據(jù)Meta分析結(jié)果，我們認為PG改善PD術(shù)后胰瘺的發(fā)生率方面是優(yōu)于PJ的，結(jié)果具有統(tǒng)計學意義(圖3)。

圖3 術(shù)后胰瘺比較

4.胃排空延遲 共7項研究[9-10,12-16]對胃排空延遲進行了報道，但是所納入文獻異質(zhì)性較高(異質(zhì)性檢驗χ2=13.81，P=0.03，I2=57%)，因此我們采用隨機效應(yīng)模型進行統(tǒng)計分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR合并=0.93，95%CI為0.73～1.18，P=0.54，無統(tǒng)計學意義。因此，認為PG組相對于PJ而言，改善胃排空延遲方面效果不顯著(圖4)。

圖4 胃排空延遲比較

5.出血 7項研究[9,11-16]對出血進行了報道且具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗χ2=2.05，P=0.92，I2=0%)。最終Meta分析結(jié)果顯示，OR合并=1.33，95%CI為0.88～1.99，P=0.18，結(jié)果不具有統(tǒng)計學意義。即PG在改善出血方面較PJ無明顯優(yōu)勢(圖5)。

圖5 出血情況比較

6.腹腔積液 共有7項研究[9-11,13-16]對此進行了報道。納入文獻具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗χ2=9.71，P=0.14，I2=38%)，故合并效應(yīng)量OR采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，OR合并=0.50，95%CI為0.34～0.74，P=0.000 5，結(jié)果具有統(tǒng)計學意義。因此，我們可以認為PD術(shù)中采用PG較采用PJ可明顯改善病人術(shù)后腹腔積液的發(fā)生率(圖6)。

圖6 腹腔積液比較

7.二次手術(shù) 僅有5項研究[9,11,13,15-16]對PD術(shù)后再次手術(shù)的情況進行報道。所納入文獻不存在異質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗χ2=1.34，P=0.85，I2=0%)。最終Meta分析結(jié)果顯示，OR合并=0.96，95%CI為0.61～1.52，P=0.87，結(jié)果不具有統(tǒng)計學意義。因此，PG組與PJ組在二次手術(shù)方面差異并不存在統(tǒng)計學意義(圖7)。

圖7 再次手術(shù)比較

三、敏感性分析

對以上各Meta分析結(jié)果做敏感性分析，各觀察指標未發(fā)生明顯移轉(zhuǎn)且變化較小，可認為Meta分析結(jié)果較為可靠。

討 論

自從1909年Kausch等成功完成了第一例胰十二指腸切除術(shù)以來，對于采用PG還是PJ進行重建始終存在爭議。在理想的情況下，術(shù)者所采用的重建技術(shù)不僅能夠降低POPF發(fā)生的風險，同時也能減輕已發(fā)生POPF并維持胰腺正常的分泌功能[12]。直至目前，PJ依然是世界范圍內(nèi)最常用的重建術(shù)式[17]。而PG技術(shù)是在1946年由Kaugh等[18]首次使用的。近來，隨著越來越多的研究報道PG相對于PJ而言可更有效的降低POPF以及并發(fā)癥的發(fā)生率，PG也開始受到手術(shù)醫(yī)生們的青睞。研究顯示，對于PD術(shù)后采用PG重建的患者，其POPF的發(fā)生率大約為3%～14.3%[19-22]。

共有8項RCTs對PD術(shù)后分別采用PG及PJ的效果進行了比較，均被納入此次Meta分析。在POPF方面，有3項研究[13-15]認為PG相對于PJ可有效降低POPF的發(fā)生率，其余研究則認為兩者并不存在差異。因此，我們對其合并后進行Meta分析，結(jié)果具有統(tǒng)計學意義(OR合并=0.62，95%CI為0.46～0.84，P=0.002)?？梢?，PG在改善POPF方面還是存在一定效果?？赡茉蛟谟谝韵聨c[23]：首先，采用PG重建后，在缺乏膽汁以及腸激酶的情況下，僅靠胃酸是難以激活胰酶的，而后者是破壞吻合口的關(guān)鍵；其次，留置的胃管可以將大部分胰、腸分泌物引流；此外，在實施PG過程中，胰腺殘端一般與胃近端后壁吻合，使得吻合口遠離主要的骨骼化血管從而降低了這些血管被腐蝕的風險。腹腔積液方面，結(jié)果同樣具有統(tǒng)計學意義(OR合并=0.50，95%CI為0.34～0.74，P=0.000 5)。原因可能在于PG改善了POPF，從而降低了腹腔積液的發(fā)生。根據(jù)我們的Meta分析結(jié)果，PG與PJ相比，在圍手術(shù)期死亡率、并發(fā)癥發(fā)生率、胃排空延遲、出血、二次手術(shù)等方面差異均無統(tǒng)計學意義。

本次Meta分析共納入了8項研究，研究方法雖然均為RCTs，但仍有可能存在一定的實施偏倚、選擇偏倚以及測量偏倚。另外，由于各研究機構(gòu)的設(shè)備資源不一，且實施者的技術(shù)水平存在差異，從而造成了一些Meta分析結(jié)果如胃排空延遲、并發(fā)癥發(fā)生率、腹腔積液等存在一定的異質(zhì)性。另一方面，本次分析所納入的研究均來自歐美國家，故本次研究的臨床證據(jù)在亞洲地區(qū)病人臨床治療的推廣方面可能存在限制。

綜上，通過本次Meta分析，我們發(fā)現(xiàn)PD術(shù)后采用PG相對于采用PJ而言，其在圍手術(shù)期死亡率、并發(fā)癥發(fā)生率、胃排空延遲、出血、二次手術(shù)等方面無明顯改善，但在降低POPF以及腹腔積液發(fā)生率方面具有一定效果。但是，由于納入研究較少，尚需要更多相關(guān)的高質(zhì)量臨床研究，尤其是RCTs，以進一步對PG及PJ兩種術(shù)式進行比較。

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