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    先天性膽總管囊腫癌變的臨床研究

    2014-02-27 07:49:12林間張翔曾永毅
    腹部外科 2014年5期
    關(guān)鍵詞:癌變空腸膽總管

    林間 張翔 曾永毅

    先天性膽總管囊腫是膽總管先天性的囊狀或梭狀擴(kuò)張,也可伴有肝內(nèi)膽管的擴(kuò)張,該病具有癌變傾向[1],文獻(xiàn)報(bào)道其癌變率為2.5%~28%[2],隨年齡增長而逐步升高。先天性膽總管囊腫癌變的病例在臨床上并不多見,且因其臨床特點(diǎn)缺乏特異性,早期發(fā)現(xiàn)、診斷較困難,總體預(yù)后較差。近年來韓國一項(xiàng)多中心研究報(bào)道[3],該病預(yù)后類似膽管細(xì)胞癌,其中位生存期僅6~21個(gè)月。本文對(duì)我院手術(shù)治療的11例先天性膽總管囊腫癌變病人的臨床資料進(jìn)行回顧性分析,并對(duì)相關(guān)問題展開分析討論,探討先天性膽總管囊腫癌變的臨床特點(diǎn)、診斷、治療及預(yù)后,以期對(duì)該病的診治提供一些經(jīng)驗(yàn)。

    資料與方法

    一、一般資料

    回顧性分析我院2003年1月至2013年12月收治的133例先天性膽總管囊腫病人的臨床資料。其中11例經(jīng)手術(shù)和病理檢查確診癌變。11例中男性5例,女性6例;年齡30~64歲,平均年齡(52.2±10.1)歲。根據(jù)Todani分型,133例中I型89例,Ⅱ型3例,Ⅲ型1例,Ⅳ型40例,Ⅴ型0例。癌變病人中,I型7例,Ⅳa型4例。原發(fā)性癌變9例,內(nèi)引流術(shù)后癌變2例。2例初次手術(shù)方式分別為:膽總管囊腫空腸Roux-en-Y吻合術(shù)1例,行膽囊切除、膽總管囊腫切除、肝管空腸吻合術(shù)1例。初次手術(shù)至癌變時(shí)間分別為8年、15年。

    二、研究內(nèi)容

    研究內(nèi)容包括病人的性別、年齡、囊腫類型、囊腫大小、臨床表現(xiàn)、以及血清總膽紅素(TB)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA)19-9、影像學(xué)診斷(B超、CT、MRI、MRCP)、手術(shù)方式、術(shù)后病理、術(shù)后輔助治療(化療、放療、免疫治療)及預(yù)后。對(duì)上述資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,從而探討先天性膽總管囊腫癌變的臨床特點(diǎn)、診斷、治療及預(yù)后。

    三、隨訪方法

    隨訪截至日期為2014年6月,中位隨訪時(shí)間為40個(gè)月。采用電話隨訪了解病人生活質(zhì)量。病人定期返院或于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查,復(fù)查內(nèi)容包括肝功能、CA19-9、B超或CT等影像學(xué)檢查,若懷疑腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移時(shí)再進(jìn)一步全面檢查(如全身骨顯像等)。生存時(shí)間以手術(shù)日起至末次隨訪時(shí)間為準(zhǔn)。11例病人隨訪率100%。

    四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    采用SPSS(18.0版)統(tǒng)計(jì)分析軟件,計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)、計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。生存預(yù)后的單因素分析采用Kaplan-Meier法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    結(jié) 果

    一、一般資料

    133例先天性膽總管囊腫病人中,術(shù)后病理證實(shí)為癌變11例,癌變率為8.3%(11/133)。通過對(duì)病人術(shù)前臨床資料的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析(表1),結(jié)果顯示,癌變組和非癌變組之間性別、囊腫類型、囊腫大小、腹痛、畏冷發(fā)熱、腹部包塊、惡心嘔吐、ALT、AST、CEA差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而兩組間年齡、黃疸、體重減輕、TB、CA19-9差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此,我們認(rèn)為年齡是膽總管囊腫癌變發(fā)生的危險(xiǎn)因素;而黃疸、體重減輕、TB升高、CA19-9升高等因素有助于早期診斷膽總管囊腫癌變。另外,由于病例數(shù)偏少、不具備普遍代表性,故部分因素我們尚不能就本組數(shù)據(jù)確定其與膽總管囊腫癌變的發(fā)生是否相關(guān),如術(shù)前合并膽道結(jié)石等。另外,11例癌變病人中,8例術(shù)前通過MRI增強(qiáng)+MRCP檢查,發(fā)現(xiàn)有7例(87.5%)存在胰膽管匯合異常,故推測(cè)該因素可能與膽總管囊腫癌變的發(fā)生相關(guān)。

    表1 先天性膽總管囊腫癌變與未癌變的臨床特點(diǎn)比較

    二、手術(shù)方式及術(shù)后并發(fā)癥

    11例癌變病人中9例為原發(fā)性膽總管囊腫癌變,其中7例行胰十二指腸切除術(shù),1例因術(shù)中快速冰凍病理檢查提示早期癌變,故行膽總管囊腫切除、膽囊切除術(shù)加肝管空腸Roux-en-Y吻合術(shù),1例因術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)腹腔廣泛轉(zhuǎn)移故行剖腹探查、腹腔腫物活檢術(shù)。2例為內(nèi)引流術(shù)后癌變,其中1例行胰十二指腸切除術(shù),1例因腹腔廣泛轉(zhuǎn)移故行腹腔腫物活檢術(shù)、T管外引流術(shù)。術(shù)后并發(fā)癥包括:肺部感染1例,胰漏2例,予相應(yīng)治療后均好轉(zhuǎn)出院。無圍手術(shù)期死亡病人。

    三、術(shù)后病理

    術(shù)后病理包括乳頭狀腺癌7例,低度惡性的交界性黏液性囊腺瘤1例,囊腺癌1例,黏液腺癌1例,鱗癌1例。有6例伴有胰腺、十二指腸等周圍臟器侵犯,有6例伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,詳見表2。

    四、術(shù)后輔助治療及隨訪結(jié)果

    本組病人術(shù)后輔助治療情況及隨訪結(jié)果見表2。其中6例于術(shù)后14 d開始予“吉西他濱+順鉑”方案化療2~6個(gè)周期(每個(gè)周期8 d,間隔13 d),化療方案為“吉西他濱1 000 mg/m2(第1天、8天)+順鉑50 mg/m2(第1天)”?;熎陂g出現(xiàn)不同程度的惡心、嘔吐、骨髓抑制,予對(duì)癥處理后均能耐受。11例病人中4例于術(shù)后1周開始配合免疫治療,方案為胸腺肽α1一支皮下注射,每周2次,療程半年。本組中11例病人均獲隨訪,隨訪率為100%,中位隨訪時(shí)間40個(gè)月。術(shù)后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移共8例。其中1例因肝管空腸吻合口處轉(zhuǎn)移于術(shù)后2個(gè)月配合三維適形放療。1例因腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移于術(shù)后7個(gè)月配合三維適形放療。方法:CT以5 mm層厚在平靜呼吸下連續(xù)全腹增強(qiáng)掃描,將圖像傳至治療計(jì)劃系統(tǒng),沿CT上復(fù)發(fā)病灶的X、Y、Z軸各方向均外放5 mm為計(jì)劃靶區(qū)。肝管空腸吻合口處轉(zhuǎn)移病人以50%劑量曲線為處方劑量線,總放射劑量為49 Gy,分10次,1次/d,每周行5次治療。腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人以55%劑量曲線為處方劑量線,總放射劑量為50 Gy,分10次,1次/d,每周行5次治療。1例因術(shù)后27個(gè)月出現(xiàn)肺部單發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié),予手術(shù)切除。1例術(shù)后4個(gè)月出現(xiàn)肝多發(fā)轉(zhuǎn)移,行肝動(dòng)脈插管化療栓塞術(shù)1次。出現(xiàn)腹腔轉(zhuǎn)移3例,出現(xiàn)腰椎及腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例,以上4例均予對(duì)癥處理。本組術(shù)后生存時(shí)間2~40個(gè)月,中位生存時(shí)間為14個(gè)月。目前有2例健康存活,余病人均已死亡。

    表2 11例先天性膽總管囊腫癌變病人術(shù)后病理及隨訪資料

    五、預(yù)后分析

    總結(jié)臨床相關(guān)資料,對(duì)膽總管囊腫癌變的預(yù)后采用Kaplan-Meier法生存分析,結(jié)果顯示(表3,圖1~3),手術(shù)方式、周圍臟器侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后免疫治療對(duì)于膽總管囊腫癌變病人預(yù)后有明顯影響(P<0.05或P<0.01)。因本組病例數(shù)較少,未能進(jìn)行多因素生存分析。

    討 論

    先天性膽總管囊腫是一種少見疾病,先天性胰膽管匯合異常,產(chǎn)生胰膽反流及反復(fù)膽道感染是其主要致病因素[1],由于其存在癌變傾向可視之為一種癌前病變。關(guān)于影響膽總管囊腫發(fā)生惡變的相關(guān)危險(xiǎn)因素,很多學(xué)者提出了各自的觀點(diǎn)。相當(dāng)一部分報(bào)道認(rèn)為,胰膽管匯合異常在膽總管囊腫癌變過程中起著重要的作用。總結(jié)數(shù)個(gè)不同團(tuán)隊(duì)報(bào)道[4],凡行ERCP、PTC等相關(guān)檢查確認(rèn)的病例中大多數(shù)均合并有胰膽管匯合異常。Takahiko等[5]發(fā)現(xiàn),合并胰膽管匯合異常的病人平均癌變年齡比未合并的病人小10歲。其可能機(jī)制為該解剖變異容易引起胰液反流,引發(fā)膽管上皮的慢性炎癥,導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖和凋亡,促進(jìn)癌基因的激活及抑癌基因的失活,從而促進(jìn)腫瘤的形成和發(fā)展。本研究11例癌變病人,有8例術(shù)前行MRCP檢查,其中7例(87.5%)發(fā)現(xiàn)存在胰膽管匯合異常,提示該解剖異常為其癌變的重要相關(guān)因素,與上述觀點(diǎn)符合。此外,許多國內(nèi)外學(xué)者的研究證實(shí)[6-8],內(nèi)引流手術(shù)史是先天性膽總管囊腫癌變的重要因素之一。常見的癌變部位是囊腫壁、膽囊、膽腸吻合口以及殘余膽管。本研究11例病人中2例為內(nèi)引流術(shù)后癌變,因入組病例較少,且本研究納入隨訪的囊腫內(nèi)引流術(shù)后病人偏少,隨訪時(shí)間不長,尚難以充分說明該因素與癌變的相關(guān)性。2例病人癌變部位,1例位于囊腫空腸吻合口處,1例位于術(shù)后胰腺段殘余膽管,與日韓學(xué)者報(bào)道內(nèi)引流術(shù)后常見的癌變部位相符[3,7-8]。高齡是目前較公認(rèn)的膽總管囊腫癌變的高危因素,韓國一項(xiàng)多中心研究尚明確提出[3],年齡>40歲是一項(xiàng)癌變的危險(xiǎn)因素。本組資料病例數(shù)雖較少,但統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果同樣提示年齡是膽總管囊腫癌變的危險(xiǎn)因素。因此我們認(rèn)為,對(duì)于先天性膽總管囊腫病人一經(jīng)確診,應(yīng)建議其盡早手術(shù)治療,這與Wang等[9]觀點(diǎn)一致。

    表3 單因素分析先天性膽總管囊腫癌變的預(yù)后

    圖1 先天性膽總管囊腫癌變病人是否存在周圍臟器侵犯的預(yù)后生存曲線

    圖2 先天性膽總管囊腫癌變病人是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)后生存曲線

    圖3 先天性膽總管囊腫癌變病人是否術(shù)后采用免疫治療的預(yù)后生存曲線

    過去的研究顯示先天性膽總管囊腫癌變病人早期診斷不易,其臨床表現(xiàn)較膽總管囊腫伴慢性膽管炎差異并不明顯,而實(shí)驗(yàn)室檢查包括血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)篩選早期癌變的幫助也很有限[10]。但Lee等[11]認(rèn)為,高齡的先天性膽總管囊腫病人,如存在黃疸,需警惕癌變可能。而韓國學(xué)者通過對(duì)808例先天性膽總管囊腫病人臨床資料的分析,發(fā)現(xiàn)CA19-9升高是癌變的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。分析本組資料,提示黃疸、體重減輕、TB升高、CA19-9升高對(duì)于診斷膽管囊腫癌變是否癌變有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。先天性膽總管囊腫癌變影像學(xué)診斷方法包括了CT、B超、MRI、MRCP、ERCP等[12-13]。既往報(bào)道[14]提示ERCP可動(dòng)態(tài)觀察胰膽管形態(tài)改變,可作為診斷先天性膽總管囊腫癌變的重要檢查手段。我們考慮MRCP同樣可從各角度的顯示肝內(nèi)外膽管、胰管的走形,并對(duì)膽總管囊腫進(jìn)行分型,且為無創(chuàng)性檢查[15],故本組病例術(shù)前主要選擇MRI +MRCP檢查,結(jié)果亦較理想。因此我們認(rèn)為,當(dāng)臨床上發(fā)現(xiàn)高齡病人存在近期體重減輕、黃疸、血CA19-9升高時(shí),需警惕癌變可能,可建議其行MRI +MRCP檢查,必要時(shí)聯(lián)用B超、CT等其他影像學(xué)檢查手段,有助于早期確診先天性膽總管囊腫癌變。

    對(duì)于先天性膽總管囊腫癌變病人的手術(shù)治療,Ishibashis等[6]認(rèn)為確診后對(duì)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例可行囊腫切除,肝管空腸Roux-en-Y吻合術(shù);對(duì)伴有胰頭浸潤的病例可行囊腫切除、膽囊切除及胰十二指腸切除術(shù);對(duì)局部浸潤明顯,囊腫完整切除困難的病例,可行囊腫部分切除、肝管空腸Roux-en-Y吻合術(shù)。本研究除2例晚期病例外,8例行胰十二指腸切除術(shù),1例行膽總管囊腫切除、膽囊切除術(shù)加肝管空腸Roux-en-Y吻合術(shù)。其中術(shù)前診斷提示侵犯胰腺、十二指腸等周圍臟器4例,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例,而經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)伴隨周圍臟器侵犯6例(54.5%),淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6例(54.5%)。因此,我們認(rèn)為先天性膽總管囊腫癌變病人確診后常已存在腫瘤周圍臟器侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況,且術(shù)前檢查并不一定能確切地發(fā)現(xiàn)早期轉(zhuǎn)移病灶,而本研究統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果提示手術(shù)方式、周圍臟器侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)于膽總管囊腫癌變病人預(yù)后有明顯影響;故除術(shù)前術(shù)中可確診為早期癌變的病例外還是應(yīng)盡量選擇行胰十二指腸切除術(shù)并徹底清掃引流區(qū)域淋巴結(jié),有助于延長病人生存期,改善預(yù)后。

    本病早期診斷困難,單純手術(shù)切除效果欠佳,預(yù)后較差,現(xiàn)有報(bào)道術(shù)后生存時(shí)間僅4~31個(gè)月[18]。因此,我們采用以手術(shù)治療為主,化療、放療、免疫治療為輔的綜合抗腫瘤治療,較單純手術(shù)治療相比,病人生存期有所延長。目前,國內(nèi)外對(duì)先天性膽總管囊腫癌變的化療方案尚無定論。由于腺癌是其最常見的一種病理類型[17],在本組11例病人中,腺癌占9例(81.8%)。故我們借鑒國外學(xué)者經(jīng)驗(yàn)[18],參照膽管癌化療方案,采用“吉西他濱+順鉑”方案化療。但本研究發(fā)現(xiàn),術(shù)后化療對(duì)于膽總管囊腫癌變病人預(yù)后無顯著性差異??紤]到病例數(shù)較少,且選擇化療病人腫瘤分期相對(duì)較晚,因此尚有待今后大樣本量、前瞻性的研究以證實(shí)該結(jié)論。

    本研究11例癌變病人中,有2例因術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移而行三維適形放療,經(jīng)治療后轉(zhuǎn)移病灶生長速度及局部壓迫癥狀可獲得一定程度的控制,治療期間病人耐受良好,未發(fā)現(xiàn)明顯副反應(yīng),但目前病例數(shù)偏少,仍有待日后擴(kuò)大病例數(shù)以評(píng)估其利弊。11例中有4例術(shù)后輔予免疫治療,方案為皮下注射胸腺肽α1。胸腺肽α1是一種免疫調(diào)節(jié)劑,一方面可增強(qiáng)細(xì)胞免疫,提高機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答能力及腫瘤組織的免疫原性,另一方面也可恢復(fù)因手術(shù)及術(shù)后化療受損的抗感染能力[19]。分析隨訪結(jié)果顯示,術(shù)后采用免疫治療的病人,預(yù)后明顯好于未采用免疫治療的病人(如本文圖3所示)。因此可考慮將其作為術(shù)后的一種常規(guī)輔助治療推廣應(yīng)用。此外,本組1例術(shù)后發(fā)現(xiàn)肺部單發(fā)轉(zhuǎn)移灶病人,經(jīng)行手術(shù)切除肺部病灶后,隨訪至今未再發(fā)現(xiàn)新發(fā)轉(zhuǎn)移灶。結(jié)合近年來對(duì)孤立性肺轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除治療的研究結(jié)果,我們認(rèn)為,積極手術(shù)治療切除單發(fā)的肺轉(zhuǎn)移灶對(duì)改善預(yù)后是有幫助的。

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