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    HIV1抑制劑依曲韋林的合成

    2014-02-27 01:33:18古雙喜朱園園陳金芳巨修練
    武漢工程大學學報 2014年6期
    關鍵詞:親核氨化濾餅

    古雙喜,喬 恒,段 婷,朱園園,陳金芳,巨修練*

    1.武漢工程大學化工與制藥學院,湖北 武漢 430074;2.綠色化工過程教育部重點實驗室(武漢工程大學) ,湖北 武漢 430074;3.武漢工程大學化學與環(huán)境工程學院,湖北 武漢 430074

    0 引 言

    艾滋病,即獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS),是由人類免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的以T細胞免疫功能缺陷為主的重大流行性傳染病[1].非核苷類HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)以HIV-1復制過程中的逆轉(zhuǎn)錄酶為靶點[1-2],因具有靶點明確、作用機制清楚、高效低毒、副作用小以及可與其他藥物協(xié)同作用等顯著優(yōu)點而備受關注[3-4].藥物化學家至今已設計、合成了數(shù)十類結構各異的NNRTIs[4-8],其中以二芳基嘧啶類HIV-1抑制劑(DAPYs)最受關注.依曲韋林(etravirine,Ⅰ,圖1)是DAPYs的代表性上市藥物[9].藥物化學家在新NNRTIs的研究與開發(fā)中也常將依曲韋林作為參考藥物[7].

    文獻報道的依曲韋林的合成方法較多[10-16],綜合原料價格、合成工藝參數(shù)和產(chǎn)品成本等因素來考慮,本研究采用Joshi-Maikap合成策略[16]合成了依曲韋林(路線如圖1所示),并優(yōu)化了其合成工藝參數(shù).

    圖1 依曲韋林的合成路線Fig.1 Synthetic route of etravirine

    1 實驗部分

    1.1 儀器與試劑

    儀器:熔點使用SGW X-1顯微熔點儀測定,1H NMR用Bruker DMX 500及Brucker AV 400 型核磁共振儀測定,TMS為內(nèi)標,DMSO或CDCl3為溶劑.ESI-MS用Waters Quattro質(zhì)譜儀測定.

    試劑:所用試劑和溶劑規(guī)格均為分析純,購自國藥集團上?;瘜W試劑公司或武漢格奧化學試劑有限公司.

    1.2 化合物的合成

    1.2.1 4-(2,6-二氯吡啶-4-氧)-3,5-二甲基苯腈(Ⅳ)的合成 將12.46 g(67.95 mmol)2,4,6-三甲基嘧啶(Ⅱ)、10.00(67.95 mmol)3,5-二甲基-4-羥基苯腈(Ⅲ)、和10.54 g(81.54 mmol)N,N-二異丙基乙胺和40 mL 1,4-二氧六環(huán)置反應瓶中于65 ℃反應1.5 h,70 ℃反應1 h,待反應液冷卻到約10 ℃,過濾,濾餅用10 mL冷的1,4-二氧六環(huán)洗滌,然后將濾餅加入到40 mL 25 ℃的水中,攪拌30 min后過濾,真空干燥得16.44 g中間體Ⅳ,收率82.3%.m.p. 207.8~209.6 ℃(文獻值[16]:208~210 ℃);1H NMR (DMSO-d6,400 MHz):δ2.12 (s,6 H),7.61 (s,1 H),7.74 (s,2 H).

    1.2.2 4-(6-氯-2-((4-氰苯基)氨基)吡啶-4-氧)-3,5-二甲基苯腈(Ⅴ)的合成 將16.00 g(54.40 mmol)中間體Ⅳ和6.43 g(54.40 mmol)對氨基苯腈溶于70 mL N-甲基吡咯烷酮中,于0~5 ℃下分批加入12.21 g(108.80 mmol)叔丁醇鉀,30 min加畢,繼續(xù)攪拌2 h,然后緩慢加入300 mL水,過濾,將濾餅懸浮于180 mL水中,用濃鹽酸調(diào)至pH 6~7.過濾,濾餅干燥后仍含有較多雜質(zhì)(為Ⅴ的異構體).將該濾餅加入50 mL 65~70 ℃的乙酸乙酯中,攪拌打漿30 min后冷卻至10 ℃;過濾,再重復一次該操作.然后將濾餅用20 mL冷的乙酸乙酯洗滌,于55~60 ℃下真空干燥得12.61 g中間體Ⅴ,收率61.7%.mp.278.1~279.6 ℃(文獻值[16]:278.5~280.5 ℃);MS (ESI+)m/z376(M+H)+.

    1.2.3 4-(6-氨基-2-((4-氰苯基)氨基)吡啶-4-氧)-3,5-二甲基苯腈(Ⅵ)的合成 將10.00 g(26.60 mmol)中間體Ⅴ、50 mL質(zhì)量分數(shù)為25%的氨水和80 mL 1,4-二氧六環(huán)加入高壓反應釜中,于120 ℃下攪拌12 h.待反應液冷卻至50 ℃以下后加入20 mL水,冷卻至5 ℃,攪拌1 h.過濾,濾餅用8 mL冷1,4-二氧六環(huán)分兩次洗滌,然后于55~60 ℃下真空干燥得8.01 g中間體Ⅵ,收率84.5%.mp.283.6~285.9 ℃(文獻值[16]:284.5~287 ℃);MS(ESI+)m/z357(M+H)+.

    1.2.4 依曲韋林(Ⅰ)的合成 將7.00 g(19.64 mmol)中間體Ⅵ溶于70 mL二氯甲烷中,于0~5 ℃下滴加溴(3.55 g,22.19 mmol)的二氯甲烷(15 mL)溶液,于此溫度下繼續(xù)攪拌4 h,加入70 mL水,用4 mol/L的稀氫氧化鈉溶液調(diào)至pH 9~10.然后加入0.35 g焦亞硫酸鈉溶于1 mL水的溶液,用4 mol/L的稀氫氧化鈉溶液維持pH(8.0±0.2),攪拌1 h.將析出的固體過濾,水洗,于55~60 ℃下真空干燥得依曲韋林粗品.將該粗品溶于50~55 ℃的125 mL丙酮中,加入活性炭脫色,過濾.減壓脫除大部分丙酮,剩余物體積約為35 mL,冷卻至5~10 ℃后過濾,濾餅用15 mL冷丙酮洗滌,于55~60 ℃下真空干燥得6.95 g依曲韋林,收率81.3%.mp. 254.5~256.2 ℃(文獻值[16]:255~257 ℃);MS(ESI+)m/z435(M+H)+;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(化學位移)2.11(s,6H,Me),7.10(brs,2H,NH2),7.41(d,J =8.8 Hz,2H,ArH2,6),7.54(d,J=8.4 Hz,2H,ArH3,5),7.74(s,2H,Ar’H3,5),9.55(s,1H,NH).

    2 結果與討論

    依曲韋林的合成路線可劃分為如下兩大類:a、以對氰基苯胍為原料或中間體的合成路線:對氰基苯胍與丙二酸乙酯環(huán)合構成嘧啶環(huán)片段,然后經(jīng)三氯氧磷氯化、溴素溴化、與2,6-二甲基-4-氰基苯酚鈉發(fā)生親核取代、最后嘧啶環(huán)上氯原子被氨基取代得到依曲韋林[10];該法4-氰基苯胍價格較高,親核取代反應和氨化反應收率均較低.類似的,專利[11]報道用對氰基苯胍與氰乙酸乙酯環(huán)合構成嘧啶環(huán)片段,該路線減少了氨化反應,但是仍存在原料對氰基苯胍價格較高和最后一步親核取代反應選擇性差等問題;專利[12]報道用對氰基苯胺與氰胺反應得到對氰基苯胍,然后經(jīng)環(huán)合、氯代、親核取代、氨化、溴化反應得到依曲韋林,但是其中生成對氰基苯胍的反應收率僅24%,最后三步反應收率分別為48%、44%和43%,總反應收率極低,亦不適合工業(yè)化生產(chǎn).專利[13]更是在上述路線的基礎上增加了氨基保護和脫除步驟,使路線復雜化,不具有工業(yè)化競爭力.b、以鹵代嘧啶為原料的合成路線:專利WO0027825[14]則首先公開以2,4,6-三氯-5-溴-嘧啶為原料依次經(jīng)兩步親核取代反應和氨化反應得到依曲韋林的合成路線,該路線存在原料不易得、氨化時間長和轉(zhuǎn)化率低的缺點,不適合工業(yè)化生產(chǎn);專利WO2012170647[15]則以2,6-二氯-4-氨基吡啶為原料,經(jīng)氨基乙?;Wo、兩步親核取代反應、去乙?;Wo和溴化反應得到依曲韋林,該路線的原料亦因存在原料不易得和路線較長等問題而不適合工業(yè)化生產(chǎn);文獻[16]報道的合成路線以2,4,6-三氯嘧啶為原料,經(jīng)兩步親核取代反應、氨化和溴化反應得到依曲韋林(圖1),該路線不僅原料廉價易得,而且避免了其它路線普遍存在的路線冗繁、氨化時間長、轉(zhuǎn)化率和反應收率低等問題,頗具有工業(yè)化潛力.因此,本研究選取了以2,4,6-三氯嘧啶為原料的合成路線(如圖1所示).

    中間體Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ和目標產(chǎn)物Ⅰ的熔點、質(zhì)譜和核磁數(shù)據(jù)均與文獻[16]報道數(shù)據(jù)吻合.在中間體Ⅳ的合成過程中,文獻[16]中報道的時間為70 ℃下反應2 h,收率為80%;本研究中改進為65 ℃下反應1.5 h,70 ℃下再反應1 h.由于反應的初期溫度降低了,因此副反應減少,反應收率提高至82.3%,且Ⅳ純度更高,表現(xiàn)為該中間體熔程更窄.中間體Ⅴ的制備收率由文獻報道的58%提高到了61.7%,Ⅵ的制備收率也由82%提高到84.5%,目標產(chǎn)物Ⅰ的收率則由80%提高到81.3%.四步反應總收率由30.4%提高到了34.9%,明顯提高了合成效率,降低了合成成本.嘧啶類化合物具有廣泛的生物活性[17],如抗病毒、抗腫瘤、抗HIV和除草功能等,本研究優(yōu)化的合成工藝對嘧啶類化合物的合成具有較大的參考價值.

    3 結 語

    以2,4,6-三氯嘧啶(Ⅱ)為原料,經(jīng)過三步親核取代反應依次取代嘧啶環(huán)上的三個氯原子得到中間體Ⅵ:首先Ⅱ與3,5-二甲基-4-羥基苯腈(Ⅲ)發(fā)生親核取代反應以82.3%收率制備了中間體Ⅳ;Ⅳ與對氨基苯腈發(fā)生親核取代反應以61.7%的收率制備了中間體Ⅴ;Ⅴ經(jīng)氨化反應(親核取代反應)以84.5%的收率制備了Ⅵ.最后,中間體Ⅵ經(jīng)溴化反應以81.3%的收率制備得到目標產(chǎn)物依曲韋林.熔點、質(zhì)譜和核磁數(shù)據(jù)均與文獻報道數(shù)據(jù)吻合.四步反應總收率由文獻報道的30.4%提高到34.9%.本研究改進的合成方法提高了合成效率,降低了成本,對嘧啶類化合物的合成具有較大的參考意義.

    致 謝

    感謝湖北省教育廳的支持,感謝華爍科技股份有限公司成春喜、劉應杰和劉華偉在產(chǎn)品表征方面的幫助!

    [1] MEHELLOU Y,DE CLERCQ E.Twenty-six years of anti-HIV drug discovery:where do we stand and where do we go?[J].J Med Chem,2010,53(2):521-538.

    [2] DE BéTHUNE M P.Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors(NNRTIs),their discovery,development,and use in the treatment of HIV-1 infection:A review of the last 20 years(1989-2009)[J].Antiv Res,2010,85(1):75-90.

    [3] DE CLERCQ E.The history of antiretrovirals: Key discoveries over the past 25 years[J].Rev Med Virol,2009,19(5):287-299.

    [4] CIHLAR T,RAY A S.Nucleoside and nucleotide HIV reverse transcriptase inhibitors: 25 years after zidovudine[J].Antiv Res,2010,85(1):39-58.

    [5] DE CLERCQ E.Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors(NNRTIs):Past,present,and future[J].Chem Biodivers,2004,1(1):44-64.

    [6] ZHAN P,LIU X,LI Z.Recent advances in the discovery and development of novel HIV-1 NNRTI platforms:2006-2008 update[J].Curr Med Chem,2009,16(22):2876-2889.

    [7] GU S X,LI Z M,MA X D,et al.Chiral resolution,absolute configuration assignment and biological activity of racemic diarylpyrimidine CH(OH)-DAPY as potent nonnucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors[J].Eur J Med Chem,2012,53:229-234.

    [8] GU S X,ZHANG X,HE Q Q,et al.Synthesis and biological evaluation of naphthyl phenyl ethers(NPEs) as novel nonnucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors[J].Bioorg Med Chem,2011,19(14):4220-4226.

    [9] CHEN X,ZHAN P,LI D,et al.Recent advances in DAPYs and related analogues as HIV-1 NNRTIs[J].Curr Med Chem,2011,18(3):359-376.

    [10] LUDOVICI D W,DE CORTE B L,KUKLA M J,et al.Evolution of anti-HIV drug candidates.Part 3: Diarylpyrimidine(DAPY) analogues[J].Bioorg Med Chem Lett,2001,11(17):2235-2239.

    [11] 楊民民,周西朋,吳希罕.一種制備依曲韋林的方法及其中間體:中國,102675220[P].2012-09-19.

    YANG Min-min,ZHOU Xi-peng,WU Xi-han.Etravirine preparing method and intermediate of etravirine:CN,102675220[P].2012-09-19.(in Chinese)

    [12] PARTHASARADHI R B,RATHNAKAR R K,MURALIDHARA R D,et al.A process for etravirine intermediate and polymorphy of etravirine: WO,2012001695[P].2012-05-01.

    [13] GORE V,BHARATI C,HUBLIKAR M,et al.Novel process for the preparation of etravirine:WO,2012147104[P].2012-01-11.

    [14] DE CORTE B,DE JONGE MR.HIV replication inhibiting pyrimidines:WO,0027825[P].2000-05-18.

    [15] SEPELJ M M,KRIZMANIC I.Process for the preparation of etravirine and intermediates in the synthesis thereof.WO,2012170647[P].2012-12-13.

    [16] JOSHI S,MAIKAP G C,TITIRMARE S,et al.An improved synthesis of etravirine[J].Org Process Res Dev,2010,14(3):657-60.

    [17] 王凱,鄧艷麗,葛燕麗,等.2-氨基-4-甲氧基嘧啶的合成改進[J].武漢工程大學學報,2009,31(7):16-17.

    WANG Kai,DENG Yan-li,GE Yan-li,et al.Synthetic innovation of 2-amino-4-methoxypyrimidine[J].J Wuhan Inst Tech,2009,31(7):16-17.(in Chinese)

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