非HIV感染肺孢子菌肺炎患者臨床特點(diǎn)及診治分析

曲 丹,馬 躍,徐小嫚,李 鈺

肺孢子菌肺炎(pneumocystis pneumonia，PCP) 是由伊氏肺孢子菌(pneumocystis carinii，PC)引起的嚴(yán)重機(jī)會(huì)性感染。在反轉(zhuǎn)錄病毒治療前，PCP在HIV感染者中發(fā)病率高達(dá)70%～80%，也是其重要死因。近年來(lái)，因器官移植、化療、激素及細(xì)胞毒性藥物的應(yīng)用導(dǎo)致非HIV感染者的PCP發(fā)病率明顯增高，病死率高達(dá)30%～50%[1]?，F(xiàn)對(duì)我院2011—2013年收治的24例非HIV感染PCP患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011—2013年于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院呼吸科住院的非HIV感染PCP患者24例，其中男18例，女6例；年齡23～70歲，平均(43±12)歲；原發(fā)病分別為腎病綜合征18例，IgA腎病3例，顯微鏡下多血管炎1例,類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎1例，干燥綜合征1例。所有患者發(fā)病前口服激素治療，潑尼松30～40 mg,甲潑尼龍片22～32 mg，其中，18例患者聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑嗎替麥考酚酯，3例聯(lián)合應(yīng)用環(huán)磷酰胺，3例單獨(dú)應(yīng)用激素治療。

1.2 方法 回顧性分析24例非HIV感染PCP患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、胸部CT影像學(xué)特點(diǎn)、治療及轉(zhuǎn)歸等。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 24例患者首發(fā)癥狀均為發(fā)熱及呼吸困難，體溫38.2～39.2 ℃，干咳15例，咳白色泡沫樣痰9例，雙肺可聞及少許濕啰音6例。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 24例患者HIV檢測(cè)均為陰性。外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)21例正常，3例略升高〔(11.56～12.34)×109/L〕，24例淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均下降，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)36～198個(gè)/μl。24例血清乳酸脫氫酶均升高(294～1 206 U/L)。24例患者均存在Ⅰ型呼吸衰竭。2例普通痰姬姆薩染色找到肺孢子菌，4例誘導(dǎo)痰姬姆薩染色陽(yáng)性，6例支氣管肺泡灌洗液姬姆薩染色陽(yáng)性，4例誘導(dǎo)痰肺孢子菌PCR檢測(cè)陽(yáng)性。8例支氣管肺泡灌洗液肺孢子菌PCR檢測(cè)陽(yáng)性。

2.3 影像學(xué)檢查 24例患者胸部CT均表現(xiàn)為雙肺彌漫性磨玻璃樣滲出影(見(jiàn)圖1)，部分可見(jiàn)彌漫網(wǎng)狀或小結(jié)節(jié)狀影，伴小葉間隔增厚(見(jiàn)圖2)。病情好轉(zhuǎn)后影像明顯吸收(見(jiàn)圖3)。6例有雙側(cè)胸腔積液，24例均未見(jiàn)縱隔淋巴結(jié)腫大。

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸 21例口服復(fù)方磺胺甲口惡唑(SMZco)，4片/次，3次/d，2例因既往SMZco嚴(yán)重過(guò)敏予卡泊芬凈治療，1例首先應(yīng)用SMZco治療，3 d后發(fā)現(xiàn)肌酐增高，尿少，500 ml/d，被迫停藥，改用卡泊芬凈治療，用法為首日70 mg，以后50 mg/d。所有患者靜脈應(yīng)用甲強(qiáng)龍治療，初始量為40 mg/次，2次/d，5 d后減為40 mg/次，1次/d，再5 d后減至患者原發(fā)病需要量繼續(xù)口服。所有患者給予丙種球蛋白0.4 g·kg-1·d-1沖擊3～5 d。18例患者接受機(jī)械通氣治療，其中有創(chuàng)通氣3例，無(wú)創(chuàng)通氣15例，余6例均給予面罩吸氧，氧流量10～12 L/min。住院16～32 d，平均(26.0±5.3)d，24例患者均痊愈出院。

3 討論

肺孢子菌為真核單細(xì)胞生物，過(guò)去認(rèn)為屬于原蟲(chóng)，近年來(lái)，有學(xué)者根據(jù)其超微結(jié)構(gòu)和核糖體RNA結(jié)構(gòu)分析認(rèn)為，肺孢子菌屬真菌類(lèi)[2]。肺孢子菌以包囊和滋養(yǎng)體2種形式存在,廣泛存在于人類(lèi)肺組織內(nèi)，通過(guò)空氣飛沫傳播。健康人多為隱性感染，無(wú)癥狀。當(dāng)機(jī)體免疫力低下，尤其是CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)/μl時(shí)，處于潛伏狀態(tài)的肺孢子菌大量繁殖，逐漸充滿(mǎn)整個(gè)肺泡腔，引起肺泡上皮空泡化，脫落并導(dǎo)致肺泡壁以及肺泡間隔增寬，患者氧氣交換障礙，出現(xiàn)明顯低氧血癥及呼吸衰竭[3-4]。非HIV患者PCP發(fā)病率在0.01%～1.10%，主要見(jiàn)于血液系統(tǒng)腫瘤、器官移植后和自身免疫病使用激素和細(xì)胞毒性藥物治療繼發(fā)免疫功能受損的患者[5]。本組患者18例為腎病綜合征,1例為顯微鏡下多血管炎,1例為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，1例為干燥綜合征，可見(jiàn)PCP是接受激素和細(xì)胞毒性藥物等免疫抑制劑治療的慢性腎臟病及結(jié)締組織病患者的機(jī)會(huì)感染之一,臨床并不少見(jiàn)。

圖1 雙肺彌漫性磨玻璃影

圖2 雙肺彌漫性磨玻璃樣滲出影，網(wǎng)狀、小結(jié)節(jié)狀影及小葉間隔增厚

Figure2 Chest CT scan showed bilateral diffuse ground-glass effusion appearance,reticular and nodular effusion,and thicker interlobular septum

注：與圖2為同一患者

圖3 治療4 d后復(fù)查胸部CT示彌漫性磨玻璃影明顯吸收

Figure3 Chest CT scan showed diffuse ground-glass appearance had been absorbed obviously 4 days after treament

3.1 PCP的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查 PCP的臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，大部分患者以發(fā)熱為首發(fā)表現(xiàn)，出現(xiàn)胸悶氣短、干咳少痰。隨著病情的進(jìn)展，氣短逐漸加重，尤其是活動(dòng)后，可出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難，而肺部體征少，體征與癥狀的嚴(yán)重程度不成比例是該病的典型臨床特點(diǎn)[6]。HIV感染并發(fā)PCP時(shí)，潛伏期4周，起病較為平緩，多為逐漸加重的呼吸困難，有低熱和全身不適，病死率相對(duì)較低[7]，而本組24例非HIV感染PCP患者起病急劇，發(fā)熱，呼吸困難，短期內(nèi)迅速出現(xiàn)呼吸衰竭，18例需要機(jī)械通氣，另6例均需要高流量吸氧，可見(jiàn)HIV與非HIV感染并發(fā)PCP的起病特點(diǎn)完全不同。所有患者胸部CT表現(xiàn)為雙肺彌漫性磨玻璃影，部分可見(jiàn)網(wǎng)狀及小結(jié)節(jié)影，小葉間隔增厚，而胸腔積液和縱隔淋巴結(jié)腫大并不多見(jiàn)，這符合PCP的影像特點(diǎn)。24例患者CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均小于200個(gè)/μl,乳酸脫氫酶有不同程度的升高，結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特點(diǎn)高度提示PCP。

PCP的確診依靠病原學(xué)檢查。肺孢子菌目前尚不能在體外培養(yǎng)獲得，涂片檢查是主要確診方法。PCP患者的痰少，常規(guī)痰標(biāo)本涂片肺孢子菌檢出率很低,可予誘導(dǎo)痰。支氣管肺泡灌洗液和經(jīng)支氣管肺活檢敏感率可高達(dá)90%～95%[8-9]。近年來(lái)開(kāi)展的痰肺孢子菌PCR檢查明顯提高了肺孢子菌的檢出率[10]。本組24例患者中，2例普通痰姬姆薩染色找到肺孢子菌，4例誘導(dǎo)痰姬姆薩染色陽(yáng)性，6例支氣管肺泡灌洗液姬姆薩染色陽(yáng)性，4例誘導(dǎo)痰肺孢子菌PCR檢測(cè)陽(yáng)性，8例支氣管肺泡灌洗液肺孢子菌PCR檢測(cè)陽(yáng)性。提示對(duì)誘導(dǎo)痰及支氣管肺泡灌洗液進(jìn)行姬姆薩染色及PCR檢測(cè)是確診肺孢子菌感染的重要手段。

3.2 治療 SMZco是磺胺甲口惡唑和甲氧嘧啶的復(fù)合制劑，比例為5∶1，是治療PCP的首選藥物，通過(guò)干擾葉酸的代謝，對(duì)肺孢子菌起到殺滅的作用，如果能及時(shí)診斷和治療，可極大降低病死率。劑量以甲氧嘧啶為準(zhǔn)，20 mg·kg-1·d-1，分3～4次口服。HIV感染者治療周期為3周，非HIV感染者治療周期為2周。SMZco主要的不良反應(yīng)有皮疹、發(fā)熱、中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、肝酶譜異常及腎功能損害等，最嚴(yán)重的致死性不良反應(yīng)為Stevens-Johnson綜合征和中毒性皮膚壞死。近年來(lái)有報(bào)道，棘白菌素類(lèi)抗真菌藥物如卡泊芬凈對(duì)肺孢子菌也有良好的療效，通過(guò)抑制葡聚糖合成，影響肺孢子菌囊壁形成殺滅肺孢子菌，是把肺孢子菌定位于真菌的一種驗(yàn)證，適合于老年患者、因SMZco治療無(wú)效或因藥物不良反應(yīng)者、PCP并發(fā)真菌感染的危重患者，甚至可單藥治療PCP[11-13]。糖皮質(zhì)激素可抑制PCP的肺部炎性反應(yīng)及其造成的肺損傷,對(duì)改善患者癥狀有明顯療效，可降低中、重度PCP呼吸衰竭的發(fā)生率和病死率。對(duì)急重患者如氧分壓低于70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)時(shí)推薦使用[14]。一般情況下給予潑尼松口服，40 mg/次，2次/d，5 d，然后40 mg/次，1次/d，5 d，最后20 mg/次，1次/d，11 d，總療程21 d。病情危重患者，可靜脈滴液甲強(qiáng)龍[15]。本組24例患者中，21例口服SMZco，2例因既往 SMZco嚴(yán)重過(guò)敏予卡泊芬凈治療，1例首先應(yīng)用SMZco治療，3 d后發(fā)現(xiàn)肌酐增高，尿少，500 ml/d,被迫停藥，改用卡泊芬凈治療。24例患者均存在呼吸衰竭，均靜脈應(yīng)用甲強(qiáng)龍，初始量為40 mg/次，2次/d，5 d后減為40 mg/次，1次/d，因患者有基礎(chǔ)疾病需要長(zhǎng)期應(yīng)用激素，故5 d后未按照指南減至20 mg，而是減至患者基礎(chǔ)疾病的需要量繼續(xù)口服，患者均治愈出院。這提示SMZco治療PCP療效確切，卡泊芬凈對(duì)肺孢子菌也有較好的療效，對(duì)于SMZco過(guò)敏及有不良反應(yīng)的患者可予應(yīng)用。

總之，PCP易出現(xiàn)在需長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑治療的患者，如免疫缺陷患者出現(xiàn)發(fā)熱、干咳、呼吸困難、低氧血癥、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，尤其是CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)/μl，肺部彌漫性病變時(shí)，應(yīng)高度警惕PCP。應(yīng)盡早行病原學(xué)檢測(cè)，以明確診斷，及時(shí)治療，降低病死率。同時(shí)注意加強(qiáng)支持治療，提高免疫力，保護(hù)其他器官功能。因患者免疫功能明顯減低，除PCP外，也易合并其他病原體如巨細(xì)胞病毒及細(xì)菌感染，臨床應(yīng)注意鑒別。

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