Krupple樣轉(zhuǎn)錄因子6蛋白在口腔癌組織中的表達(dá)及其與p21蛋白的關(guān)系

劉圓月++++++侯菊花++++++李燦

[摘要] 目的 探討Krupple樣轉(zhuǎn)錄因子6（KLF6）蛋白在口腔癌中的表達(dá)及其與p21蛋白的關(guān)系。 方法 采用免疫組化法，對(duì)2007年9月～2012年9月入住益陽醫(yī)學(xué)高等專學(xué)校附屬醫(yī)院的50例口腔癌組織、50例口腔癌旁組織及50例正常口腔組織的KLF6蛋白、p21蛋白進(jìn)行檢測，分析兩種蛋白在上述組織的表達(dá)情況以及兩種蛋白的相關(guān)性。 結(jié)果 KLF6及p21表達(dá)在浸潤深度方面，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），但在年齡、性別、腫瘤大小、Dukes′分期及淋巴轉(zhuǎn)移等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；口腔癌組織中KLF6與p21蛋白陽性表達(dá)率分別為88.00%及74.00%；癌旁組織分別為58.00%及40.00%；正?？谇唤M織分別為0.00%、0.00%。三組KLF6及p21陽性表達(dá)率相比，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.001）；口腔癌組織中KLF6與p21具有正相關(guān)性（r = 0.568，P < 0.01）。 結(jié)論 KLF6與p21蛋白在口腔癌的發(fā)生與發(fā)展中可能具有非常重要的作用，且兩者在口腔癌組織中呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系。

[關(guān)鍵詞] KLF6蛋白；p21蛋白；口腔癌組織；相關(guān)性

[中圖分類號(hào)] R739.86 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2014）01（c）-0009-04

Relationship of Krupple like transcription factor 6 protein in oral carcinoma and its relationship with p21 protein

LIU Yuanyue HOU Juhua LI Can

Department of Pathology of Yiyang Medical College， Hu′nan Province， Yiyang 413000， China

[Abstract] Objective To investigate the relationship of Krupple like transcription factor 6 （KLF6） protein in oral carcinoma and its relationship with p21 protein. Methods 50 cases of oral cancer， 50 cases of oral cancer tissues and 50 cases of normal oral tissue in Affiliated Hospital of Yiyang Medical College from September 2007 to September 2012 were selected， and KLF6 protein， p21 protein were detected. And the expression condition and their relationship were analyzed. Results In the depth of invasion， there were statistical differences of KLF6 and p21 expression （P < 0.05）， and there were no statistical differences in the the age， sex， tumor size， Dukes' stage and lymph node metastasis （P > 0.05）. The expression rates of KLF6 and p21 protein in the oral cancer tissue were respectively 88.00% and 74.00%， 58.00% and 40.00% in the side tissue of the cancer， and 0.00%， 0.00% in the normal oral tissue. There were significantly statistical differences of the positive expression rate of KLF6 and p21 （P < 0.001）； there was a positive correlation between the KLF6 and p21 in the oral cancer tissue （r = 0.568， P < 0.01）. Conclusion KLF6 and p21 protein in oral cancer occurrence and development may have a very important role， and there is a positive relationship between them in the oral cancer tissue.

[Key words] KLF6 protein； p21 protein； Oral cancer tissue； Relevance

Krupple樣轉(zhuǎn)錄因子6（KLF6）屬于一種核轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，能夠與靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的GC盒以及CACCC盒等核心元件進(jìn)行特異性地結(jié)合，從而發(fā)揮生物效應(yīng)，是近年來發(fā)現(xiàn)的一種抑癌基因，具有抑制細(xì)胞生長以及殘余細(xì)胞衰老調(diào)控等功能[1-2]。P21基因是20世紀(jì)90年代發(fā)現(xiàn)對(duì)的一種全新的抑癌基因，可通過與Cyclin cdk復(fù)合物之間相結(jié)合對(duì)Rb蛋白的磷酸化過程起到一定的抑制作用，從而對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)行負(fù)調(diào)控[3]。本研究主要以口腔癌組織為研究對(duì)象，著重探討了KLF6蛋白在口腔癌中的表達(dá)及其與p21蛋白的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2007年9月～2012年9月入住益陽醫(yī)學(xué)高等專學(xué)校附屬醫(yī)院的50例口腔癌組織、50例口腔癌旁組織及50例正?？谇唤M織作為研究對(duì)象?？谇话┗颊咧?，男29例，女21例；年齡19～78歲，平均（50.20±11.38）歲；口腔癌旁組織均取自于本組患者；正常口腔患者中，男27例，女23例；年齡20～74歲，平均（47.09±9.39）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)[4]：①經(jīng)病理學(xué)診斷為口腔癌；②術(shù)前患者均未進(jìn)行放化療；③具有完整的臨床資料等。兩組患者均經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)且經(jīng)患者本人知情同意入組。三組患者在性別、年齡等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 免疫組織化學(xué)染色

所有組織均使用10%的甲醛進(jìn)行固定，使用石蠟進(jìn)行包埋，4 μm厚連續(xù)進(jìn)行切片，組織切片常規(guī)烤片、脫蠟、微波抗原修復(fù)以及清除內(nèi)源性過氧化物酶、DAB顯色，蘇木精襯染；使用已知陽性切片作為陽性對(duì)照，使用磷酸鹽緩沖液（PBS）來代替一抗作陰性對(duì)照。染色方法具體參考說明書進(jìn)行操作[5]。

1.3 結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)

KLF6陽性標(biāo)記部位在細(xì)胞核和細(xì)胞漿；p21陽性標(biāo)記部位主要在細(xì)胞核。采用雙盲法由2名經(jīng)驗(yàn)豐富且不知道臨床資料的臨床病理專家分別獨(dú)立作出判斷：400倍視野隨機(jī)計(jì)數(shù)4個(gè)不同視野的陽性細(xì)胞數(shù)和細(xì)胞總數(shù)，計(jì)算陽性細(xì)胞占細(xì)胞總數(shù)的比值。參照Fromowit等的方法在高倍鏡下對(duì)著色反應(yīng)作評(píng)分：a.無著色為0分，淡黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分；b.陽性范圍：無著色為0分，>0%～10%為1分，>10%～50%為2分，>50%～80%為3分；>80%～100%為4分，兩項(xiàng)結(jié)果相乘，0～6分為陰性（-），7～12分為陽性（+）[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 16.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)及分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性采用線性回歸分析的方法進(jìn)行分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 KLF6及p21表達(dá)與口腔癌臨床病理因素的關(guān)系

由表1可知，KLF6及p21表達(dá)在浸潤深度方面，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），但在年齡、性別、腫瘤大小、Dukes′分期及淋巴轉(zhuǎn)移等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P > 0.05）。見表1。

2.2 KLF6及p21蛋白在口腔癌、癌旁組織及正常口腔組織中的表達(dá)情況

由表2可知，KLF6及p21蛋白陽性表達(dá)率大小為：口腔癌 > 癌旁組織 > 正常口腔組織，且兩種蛋白在上述三種組織中的陽性表達(dá)率相比，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.001）。見表2。p21、KLF6在口腔癌組織及口腔癌旁組織中的表達(dá)見圖1。

2.3 KLF6與p21蛋白在口腔癌組織中的關(guān)系

由表3可知，口腔癌組織中KLF6與p21具有正相關(guān)性（r = 0.568，P < 0.01）。見表3。

表3 Krupple樣轉(zhuǎn)錄因子6與p21蛋白在口腔癌組織中的關(guān)系（例）

注：“-”表示無數(shù)據(jù)

3 討論

相關(guān)研究證實(shí)，絕大多數(shù)腫瘤細(xì)胞均存在著一些細(xì)胞周期調(diào)控因子的表達(dá)異常，哺乳動(dòng)物分裂與分化的主要調(diào)節(jié)事件發(fā)生在G1期，而該時(shí)期周期蛋白會(huì)出現(xiàn)異常表達(dá)可能會(huì)引起細(xì)胞周期的失調(diào)，進(jìn)而引起腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[7-8]。在這其中，腫瘤的發(fā)展受到多種基因的影響，其中KLF6基因等[9]。KLF6基因編碼蛋白由283個(gè)氨基酸所組成，即82個(gè)氨基酸的鋅指DNA結(jié)合區(qū)與氨基端的2012個(gè)氨基酸的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)區(qū)所構(gòu)成。KLF6參與細(xì)胞的生長、繁殖、凋亡、血管生成以及組織損傷修復(fù)等過程，同時(shí)它在腫瘤的發(fā)生與發(fā)展過程中發(fā)揮著十分重要的作用[10]。相關(guān)臨床研究表明：KLF6基因的失活與散發(fā)性口腔癌存在直接的關(guān)系，其機(jī)制可能與APC、K-RAS等基因的缺失存在一定的關(guān)聯(lián)性[11]。

有研究報(bào)道稱，KLF6與肝癌及前列腺癌的發(fā)生存在十分密切的關(guān)系[12]。該基因主要通過對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖產(chǎn)生的抑制以及促腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，且其表達(dá)還與體內(nèi)NO的合成存在一定的關(guān)系，可使得細(xì)胞內(nèi)源性NO合成酶的mRNA的表達(dá)能力大大增加，有臨床研究表明，NO合成酶mRNA的表達(dá)速度會(huì)提高4倍左右[9]。同時(shí)，TGF-β1與TGF-βⅠ、Ⅱ型受體以及誘生型NO合成酶等也是KLF6的靶基因。這些靶基因均能夠參與機(jī)體的細(xì)胞周期的調(diào)控以及細(xì)胞凋亡等過程之中，上述均說明了KLF6對(duì)腫瘤會(huì)產(chǎn)生抑制作用[13]。本研究結(jié)果表明，KLF6與口腔癌的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)?？谇话┙M織中KLF6的表達(dá)要明顯高于正?？谇唤M織與癌旁組織，且隨著細(xì)胞分化程度地逐漸降低，細(xì)胞增殖能力會(huì)逐漸增強(qiáng)以及細(xì)胞腫瘤化程度增加，此時(shí)，有大量異常的KLF5會(huì)聚集在細(xì)胞漿之中，說明了細(xì)胞漿表達(dá)的KLF6能夠作為判定腫瘤惡性程度的一個(gè)重要指標(biāo)[14]。

細(xì)胞生長控制是正常組織的一個(gè)十分重要的特點(diǎn)，如果細(xì)胞的生長控制能力喪失了，那么就會(huì)使得腫瘤細(xì)胞的生長與繁殖。調(diào)控細(xì)胞生長的一個(gè)非常關(guān)鍵的因子就是p21蛋白，它是一種細(xì)胞周期依賴性激酶抑制物，通過阻止Rb基因的磷酸化而對(duì)轉(zhuǎn)錄因子E2F的活性加以調(diào)節(jié)[4]。具體的調(diào)節(jié)過程為：當(dāng)Rb基因處于磷酸化狀態(tài)的時(shí)候，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)展的某些關(guān)鍵基因的轉(zhuǎn)錄不能被E2F激活[15-16]。因此，p21阻止了G1期向S期的過渡過程，將細(xì)胞周期阻止在二者之間，從而對(duì)細(xì)胞的生長產(chǎn)生抑制性作用。劉圓月等[16]推測p21基因的失活是口腔癌發(fā)生過程中的早期分子事件。

本研究觀察指標(biāo)為：KLF6及p21蛋白在口腔癌、癌旁組織及正常口腔組織中的表達(dá)情況及KLF6與p21蛋白在口腔癌組織中的關(guān)系。結(jié)果表明：KLF6及p21蛋白陽性表達(dá)率大小為：口腔癌 > 癌旁組織 > 正常口腔組織，且兩種蛋白在上述三種組織中的陽性表達(dá)率相比，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.001）；口腔癌組織中KLF6與p21具有正相關(guān)性（r = 0.568，P < 0.01）。

綜上所述，KLF6與p21蛋白在口腔癌的發(fā)生與發(fā)展中可能具有非常重要的作用，且兩者在口腔癌組織中呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系。

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（收稿日期：2013-10-21 本文編輯：衛(wèi) 軻）

綜上所述，KLF6與p21蛋白在口腔癌的發(fā)生與發(fā)展中可能具有非常重要的作用，且兩者在口腔癌組織中呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系。

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（收稿日期：2013-10-21 本文編輯：衛(wèi) 軻）

綜上所述，KLF6與p21蛋白在口腔癌的發(fā)生與發(fā)展中可能具有非常重要的作用，且兩者在口腔癌組織中呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系。

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（收稿日期：2013-10-21 本文編輯：衛(wèi) 軻）