血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑對(duì)擴(kuò)張型心肌病內(nèi)皮功能的影響

陳嫦娥

【摘要】 目的：探討血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotension converting enzyme inhibitor，ACEI）達(dá)爽和血管緊張素受體拮抗劑（angiotension receptor blocker，ARB）安博維對(duì)擴(kuò)張型心肌病患者內(nèi)皮功能的影響。方法：采用超聲肱動(dòng)脈內(nèi)徑測(cè)量法，對(duì)20例正常人和24例擴(kuò)張型心肌病患者服用達(dá)爽或安博維治療前后肱動(dòng)脈內(nèi)徑在反應(yīng)性充血后和含服硝酸甘油后的百分變化率進(jìn)行比較，分析ACE-I和ARB對(duì)擴(kuò)張型心肌病內(nèi)皮功能的影響。結(jié)果：治療前擴(kuò)張型心肌病患者肱動(dòng)脈內(nèi)徑在反應(yīng)性充血前后變化較小，但與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；而經(jīng)達(dá)爽或安博維治療后肱動(dòng)脈內(nèi)徑反應(yīng)性充血后變化率明顯高于治療前，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而經(jīng)達(dá)爽或安博維治療的效果比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：ACE-I和ARB均可改善擴(kuò)張型心肌病的內(nèi)皮功能，兩者在治療效果上差異不明顯。

【關(guān)鍵詞】 內(nèi)皮功能； 心肌?。?充血性； 超聲心動(dòng)圖

已有研究證實(shí)擴(kuò)張型心肌病患者內(nèi)皮功能受損，對(duì)冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能的研究較多，而對(duì)冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能的評(píng)價(jià)臨床上通常是采用有創(chuàng)性的冠狀動(dòng)脈造影。最近的研究表明應(yīng)用二維超聲心動(dòng)圖測(cè)量肱動(dòng)脈內(nèi)徑的百分變化率可以準(zhǔn)確評(píng)價(jià)動(dòng)脈內(nèi)皮功能。本研究主要目的是探討血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotension converting enzyme inhibitor，ACEI）咪達(dá)普利（達(dá)爽）和血管緊張素受體拮抗劑（angiotension receptor blocker，ARB）依貝沙坦（安博維）對(duì)擴(kuò)張型心肌病患者內(nèi)皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取在本院首次診斷為擴(kuò)張型心肌病的24例本地患者，其中男11例，女13例，年齡28～52歲，平均39歲。按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為達(dá)爽療組和安博維治療組各12例。入選標(biāo)準(zhǔn)：紐約心臟病學(xué)會(huì)心功能不全分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)，有心功能不全病史3個(gè)月以上，心臟彩超顯示全心擴(kuò)大，無(wú)節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常，室壁運(yùn)動(dòng)彌漫性減低，左心室射血分?jǐn)?shù)（EF值）<40%，除外缺血性心肌?。ㄓ袆诹π孕赝醇跋嚓P(guān)心電圖改變者做冠脈造影排除冠心病可能）、酒精性心肌病、貧血性心臟病、圍生期心肌病、甲狀腺功能亢進(jìn)或減退等情況，并且不伴有高血壓病、高脂血癥、糖尿病、腎功能不全。健康對(duì)照組20例，男11例，女9例，年齡25～54歲，平均38歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)高血壓病、高脂血癥、糖尿病、腎功能不全，經(jīng)心臟彩超證實(shí)無(wú)器質(zhì)性心臟病變，EF值>60%。擴(kuò)張型心肌病組男性吸煙者2例，對(duì)照組男性吸煙者4例，所有女性均不吸煙。三組研究對(duì)象一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 研究方法 使用美國(guó)GE ViVi 7彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率8.0～12 MHz。參照Celermajer等[1]的方法進(jìn)行肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)性舒張反應(yīng)測(cè)定。受試者在測(cè)試前休息10 min，取仰臥位，右上肢外展，掌心向上，用二維超聲成像掃描肱動(dòng)脈。以肘上5～10 cm肱動(dòng)脈為靶目標(biāo)，取縱切面測(cè)量基線肱動(dòng)脈內(nèi)徑（即D1）。血壓計(jì)袖帶置于右肘窩下4～6 cm處，充氣至袖帶內(nèi)壓為200 mm Hg，完全阻斷血流5 min后迅速放氣，放氣后50～80 s內(nèi)測(cè)定反應(yīng)性充血后血管內(nèi)徑（即D2）。反應(yīng)性充血后血管內(nèi)徑的變化以第1次測(cè)量基礎(chǔ)值的百分?jǐn)?shù)表示：Δ%=（D2-D1）/D1×100%，休息15 min后舌下含服硝酸甘油0.5 mg，3～4 min后以同樣的方法測(cè)量肱動(dòng)脈內(nèi)徑變化率。整個(gè)測(cè)試過(guò)程中，超聲探頭位置固定不變。然后測(cè)量左室射血分?jǐn)?shù)和左室舒張末期內(nèi)徑了解心功能治療前后變化情況。

1.3 治療及隨訪 達(dá)爽組服用達(dá)爽10 mg/d，安博維組服用安博維150 mg/d，其他治療基本相同。治療4周后隨訪肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)性舒張反應(yīng)的變化。同時(shí)隨訪的內(nèi)容還包括平均動(dòng)脈壓、血紅蛋白含量、低密度膽固醇、血糖、血肌酐和尿素氮的變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用PEMS 3.1軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組血脂、血糖及肝腎功能比較 入選的24例擴(kuò)張型心肌病患者均能按醫(yī)囑規(guī)律服藥，并順利完成隨訪。隨訪時(shí)79%患者心功能得到改善，21%患者無(wú)明顯變化。兩組治療前后除血壓比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義以外（P<0.05），血糖、膽固醇和血紅蛋白的變化均較小，亦未出現(xiàn)明顯肝、腎功能變化，具體變化見表1。

2.2 三組反應(yīng)性充血后肱動(dòng)脈內(nèi)徑變化率的比較 擴(kuò)張型心肌病患者在服用達(dá)爽或安博維之前的反應(yīng)性充血后肱動(dòng)脈內(nèi)徑變化率均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；而服用達(dá)爽或安博維治療4周后反應(yīng)性充血后肱動(dòng)脈內(nèi)徑變化率均明顯高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。達(dá)爽治療組和安博維治療組在治療后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。這說(shuō)明擴(kuò)張型心肌病患者的內(nèi)皮功能受損，而使用ACE抑制劑或ARB后均可使內(nèi)皮功能得到改善。

2.3 三組左室射血分?jǐn)?shù)及舒張末期內(nèi)徑的比較 兩組患者左室收縮功能明顯改善，左室射血分?jǐn)?shù)增加，左室舒張末期內(nèi)徑降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。說(shuō)明達(dá)爽和安博維及相關(guān)的治療能有效地改善左室功能，減緩疾病的進(jìn)展。

3 討論

擴(kuò)張型心肌病在心功能不全階段和其他原因?qū)е碌男墓δ懿蝗粯?，都存在?nèi)皮功能的受損[2]。倪衛(wèi)星等[3]應(yīng)用高頻超聲對(duì)DCM患者肱動(dòng)脈流量介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性舒張功能和硝酸甘油引發(fā)的非內(nèi)皮依賴性舒張功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，取得滿意的結(jié)果，說(shuō)明了DCM患者肱動(dòng)脈內(nèi)皮功能受損。多數(shù)擴(kuò)張型心肌病患者在就診時(shí)已有明顯的心功能不全，Rajagopalan等[4]研究發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭患者血液中血管緊張素水平增高，血管緊張素激活血管壁中的NADH/NADPH氧化還原酶，血液中氧自由基產(chǎn)生增多。另外，細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-2α（tumor necrosis factor-2α，TNF-2α）水平增高也可調(diào)節(jié)此酶系統(tǒng)活性，使氧自由基產(chǎn)生過(guò)多[5]。氧負(fù)荷增加通過(guò)減低一氧化氮（nitric oxide，NO）合酶活性或者與NO反應(yīng)生成過(guò)氧化酯對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生直接細(xì)胞毒作用，而引起慢性心力衰竭患者血管內(nèi)皮功能減低。

研究中發(fā)現(xiàn)擴(kuò)型心肌病在內(nèi)皮功能下降的同時(shí)存在NO的缺乏[6]。NO是主要的血管舒張因子，NO的缺乏使得擴(kuò)張型心肌病患者外周血管舒張功能下降，與本試驗(yàn)中反應(yīng)性充血后肱動(dòng)脈內(nèi)徑變化率下降的結(jié)果一致。使用硝酸甘油后無(wú)論在達(dá)爽或安博維治療前后和對(duì)照組比較差異均無(wú)顯著性，這與硝酸甘油的作用機(jī)制有關(guān)。硝酸甘油與乙酰膽堿不同，硝酸甘油的作用是“非內(nèi)皮依賴性”的，它的作用不需要完整的內(nèi)皮也不需要eNOS產(chǎn)生血管源性的NO，并且硝酸甘油可以提高心功能不全或內(nèi)皮功能受損時(shí)的血管舒張反應(yīng)[7]。

有研究資料顯示，經(jīng)依貝沙坦治療后，高血壓患者NO水平較治療前明顯升高，而ET-1及AngⅡ水平明顯降低，對(duì)血管內(nèi)皮有明顯保護(hù)作用[8]；咪達(dá)普利明顯改善高血壓患者存在的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能[9]。關(guān)于ACE-I類對(duì)于血管內(nèi)皮的保護(hù)作用，有人認(rèn)為主要是通過(guò)緩激肽-NO途徑，減少氧自由基的生成，從而改善內(nèi)皮功能[10]；而ARB的內(nèi)皮保護(hù)作用，可能主要是通過(guò)減少血漿中的腫瘤壞死因子的水平實(shí)現(xiàn)的[11]。本試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用達(dá)爽或安博維治療4周后，反應(yīng)性充血后肱動(dòng)脈內(nèi)徑變化率明顯增加。兩者在治療后的差別不明顯。這說(shuō)明對(duì)于擴(kuò)張型心肌病患者，給予ACE-I或ARB治療，雖然作用靶點(diǎn)和機(jī)制不盡相同，但在改善內(nèi)皮功能方面是等效的。

參考文獻(xiàn)

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（收稿日期：2013-10-15） （本文編輯：歐麗）

研究中發(fā)現(xiàn)擴(kuò)型心肌病在內(nèi)皮功能下降的同時(shí)存在NO的缺乏[6]。NO是主要的血管舒張因子，NO的缺乏使得擴(kuò)張型心肌病患者外周血管舒張功能下降，與本試驗(yàn)中反應(yīng)性充血后肱動(dòng)脈內(nèi)徑變化率下降的結(jié)果一致。使用硝酸甘油后無(wú)論在達(dá)爽或安博維治療前后和對(duì)照組比較差異均無(wú)顯著性，這與硝酸甘油的作用機(jī)制有關(guān)。硝酸甘油與乙酰膽堿不同，硝酸甘油的作用是“非內(nèi)皮依賴性”的，它的作用不需要完整的內(nèi)皮也不需要eNOS產(chǎn)生血管源性的NO，并且硝酸甘油可以提高心功能不全或內(nèi)皮功能受損時(shí)的血管舒張反應(yīng)[7]。

有研究資料顯示，經(jīng)依貝沙坦治療后，高血壓患者NO水平較治療前明顯升高，而ET-1及AngⅡ水平明顯降低，對(duì)血管內(nèi)皮有明顯保護(hù)作用[8]；咪達(dá)普利明顯改善高血壓患者存在的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能[9]。關(guān)于ACE-I類對(duì)于血管內(nèi)皮的保護(hù)作用，有人認(rèn)為主要是通過(guò)緩激肽-NO途徑，減少氧自由基的生成，從而改善內(nèi)皮功能[10]；而ARB的內(nèi)皮保護(hù)作用，可能主要是通過(guò)減少血漿中的腫瘤壞死因子的水平實(shí)現(xiàn)的[11]。本試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用達(dá)爽或安博維治療4周后，反應(yīng)性充血后肱動(dòng)脈內(nèi)徑變化率明顯增加。兩者在治療后的差別不明顯。這說(shuō)明對(duì)于擴(kuò)張型心肌病患者，給予ACE-I或ARB治療，雖然作用靶點(diǎn)和機(jī)制不盡相同，但在改善內(nèi)皮功能方面是等效的。

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（收稿日期：2013-10-15） （本文編輯：歐麗）

研究中發(fā)現(xiàn)擴(kuò)型心肌病在內(nèi)皮功能下降的同時(shí)存在NO的缺乏[6]。NO是主要的血管舒張因子，NO的缺乏使得擴(kuò)張型心肌病患者外周血管舒張功能下降，與本試驗(yàn)中反應(yīng)性充血后肱動(dòng)脈內(nèi)徑變化率下降的結(jié)果一致。使用硝酸甘油后無(wú)論在達(dá)爽或安博維治療前后和對(duì)照組比較差異均無(wú)顯著性，這與硝酸甘油的作用機(jī)制有關(guān)。硝酸甘油與乙酰膽堿不同，硝酸甘油的作用是“非內(nèi)皮依賴性”的，它的作用不需要完整的內(nèi)皮也不需要eNOS產(chǎn)生血管源性的NO，并且硝酸甘油可以提高心功能不全或內(nèi)皮功能受損時(shí)的血管舒張反應(yīng)[7]。

有研究資料顯示，經(jīng)依貝沙坦治療后，高血壓患者NO水平較治療前明顯升高，而ET-1及AngⅡ水平明顯降低，對(duì)血管內(nèi)皮有明顯保護(hù)作用[8]；咪達(dá)普利明顯改善高血壓患者存在的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能[9]。關(guān)于ACE-I類對(duì)于血管內(nèi)皮的保護(hù)作用，有人認(rèn)為主要是通過(guò)緩激肽-NO途徑，減少氧自由基的生成，從而改善內(nèi)皮功能[10]；而ARB的內(nèi)皮保護(hù)作用，可能主要是通過(guò)減少血漿中的腫瘤壞死因子的水平實(shí)現(xiàn)的[11]。本試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用達(dá)爽或安博維治療4周后，反應(yīng)性充血后肱動(dòng)脈內(nèi)徑變化率明顯增加。兩者在治療后的差別不明顯。這說(shuō)明對(duì)于擴(kuò)張型心肌病患者，給予ACE-I或ARB治療，雖然作用靶點(diǎn)和機(jī)制不盡相同，但在改善內(nèi)皮功能方面是等效的。

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[7] Schwarz M，Katz S D，Demopoulos L，et al.Enhancement of endothelium-dependent vasodilation by low-dose nitroglycerin in patients with congestive heart failure[J].Circulation，1994，89（4）：1609-1614.

[8]李筱敏.伊貝沙坦對(duì)高血壓患者血管內(nèi)皮功能胰島素抵抗左室肥厚的影響[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2013，10（4）：452-453.

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[11] Wu L，Iwai M，Nakagami H，et al.Roles of angiotensinⅡ type 2 receptor stimulation associated with selective angiotensinⅡ type 1 receptor blockade with valsartan in the improvement of inflammation-induced vascular injury[J].Circulation，2001，104（22）：2716-2721.

（收稿日期：2013-10-15） （本文編輯：歐麗）