輔用PA注射液的腹腔溫?zé)峁嘧⒒煂?duì)III期胃癌術(shù)后的影響

劉文林 蘇靈靈

輔用PA注射液的腹腔溫?zé)峁嘧⒒煂?duì)III期胃癌術(shù)后的影響

劉文林 蘇靈靈

目的觀察術(shù)中、術(shù)后輔用銅綠甲單胞桿菌(pseudomonas aeruginosa, PA)注射液的低滲溫?zé)峁嘧⒒煂?duì)III期胃癌的治療效果。方法選擇接受規(guī)范的D2/D3根治術(shù)的III期胃癌68例, 按隨機(jī)、對(duì)照的原則分為術(shù)中/術(shù)后輔用PA注射液的低滲溫?zé)峁嘧⒒熃M34例(治療組)和術(shù)中/術(shù)后未輔用PA注射液的低滲溫?zé)峁嘧⒒熃M34例(對(duì)照組), 了解治療后的并發(fā)癥、腹膜種植轉(zhuǎn)移和生存情況。結(jié)果兩組間粘連性腸梗阻、肝腎功能損傷、腹腔感染和胃腸道副反應(yīng)的對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組骨髓抑制明顯降低,兩組對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組1年、2年、3年的腹膜種植轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為5.88%、14.71%、20.59%, 對(duì)照組11.76%、26.47%、44.12%, 3年對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。生存率的對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論III期胃癌患者術(shù)中、術(shù)后輔用PA注射液的腹腔低滲溫?zé)峁嘧⒒? 可進(jìn)一步降低腹膜種植轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

III期胃癌；低滲溫?zé)峁嘧⒒?；銅綠甲單胞桿菌注射液(PA注射液)

銅綠甲單胞桿菌(pseudomonas aeruginosa, PA)注射液是一種新型的免疫生物制劑, 可以通過(guò)免疫調(diào)節(jié)殺傷腫瘤細(xì)胞。III期胃癌術(shù)后存在癌細(xì)胞腹膜種植轉(zhuǎn)移的可能性, 目前常用的是術(shù)后腹腔內(nèi)灌洗, 我們采取的辦法是術(shù)后雙蒸餾水溫?zé)峁嘧⒒熂覲A注射液腹腔內(nèi)灌注, 通過(guò)隨訪與觀察了解治療后的并發(fā)癥、腹膜種植轉(zhuǎn)移情況和3年生存率, 現(xiàn)報(bào)告如下：

1 資料與方法

1. 1一般資料 參照國(guó)際抗癌聯(lián)盟/美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(UICC/AJCC)胃癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)(2010), 收集的68個(gè)病例為本院2007年2月～2009年12月的III期胃癌, 均接受規(guī)范的D2/D3根治術(shù), 術(shù)前均未接受輔助化療, 隨機(jī)分設(shè)治療組和對(duì)照組, 治療組為術(shù)中/術(shù)后雙蒸餾水腹腔溫?zé)峁嘧⒒熂覲A注射液灌注,對(duì)照組則未使用PA注射液。治療組男性21例, 女性13例, 平均年齡59.9歲；IIIA期14例, IIIB期17例, IIIC期3例, 高/中分化14例, 低分化12例, 粘液腺癌5例, 未分化癌3例, D2根治27例, D3根治7例。對(duì)照組男性20例, 女性14例, 平均年齡57.6歲；IIIA期13例, IIIB期16例, IIIC期5例, 高/中分化15例, 低分化12例, 粘液腺癌4例, 未分化癌3例, D2根治26例, D3根治8例。兩組病例在年齡、性別、術(shù)后病理分期、腫瘤組織學(xué)類型和手術(shù)方式上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1. 2方法 治療組：消化道重建后用43～45℃的溫?zé)釡缇p蒸餾水做腹腔浸泡與灌洗, 每次用量2000～3000 ml, 浸泡10～15 min, 共3次, 吸盡腹腔內(nèi)殘留的液體, 再行消化道斷端及吻合口的包埋。根據(jù)患者體重及體表面積給于順鉑60～100 mg和5-氟脲嘧啶(800～1.2 g)加43～45℃溫?zé)釡缇p蒸餾水300～500 ml行灌注并保留, 5 min后再將PA注射液(北京萬(wàn)特爾生物制藥有限公司)1.5～2.0 g在腹腔內(nèi)多點(diǎn)噴灑灌注, 于3～4 h后打開(kāi)引流管, 術(shù)后第7～10日再次行順鉑60～80 mg和5～氟脲嘧啶(500～800 mg)加溫?zé)釡缇p蒸餾水500 ml腹腔灌注(嚴(yán)格無(wú)菌操作, 溫度30～35℃之間), 5 min后灌注PA注射液的溶液(生理鹽水200～300 ml, PA注射液1.5～2.0 g), 囑患者多變換體位, 保留3～4 h后打開(kāi)腹腔引流管引流, 觀察1～2 d后無(wú)特殊不適則行腹腔引流管拔除。期間注意血象、肝、腎功能的變化, 必要時(shí)給予鎮(zhèn)吐藥物, 灌注順鉑后均行水化利尿處理防止腎功能損傷。對(duì)照組：未輔助使用PA注射液, 其它均與治療組相同。所有患者于術(shù)后第4～6周起接受外周靜脈輔助化療, 方案ECF(表阿霉素、5-FU、順鉑)。

1. 3觀察及隨訪 術(shù)后半年內(nèi)每月隨訪一次, 半年后每3月隨訪一次。術(shù)后第2年開(kāi)始至少每6個(gè)月隨訪一次。粘連性腸梗阻：排除其它原因引起的梗阻,出現(xiàn)腸梗阻癥狀, 符合影像學(xué)及臨床診斷標(biāo)準(zhǔn), 經(jīng)保守治療無(wú)效者歸入完全性腸梗阻, 否則為不完全性。骨髓抑制分級(jí), 依據(jù)WHO分級(jí), 分為0～Ⅳ級(jí)。腹腔感染：排除其它原因的感染, 經(jīng)臨床和相關(guān)檢查及檢驗(yàn)確診。隨訪項(xiàng)目：腫瘤標(biāo)志物、胸片、胃鏡、腹部彩超、腹部立位平片及CT等。腹膜種植轉(zhuǎn)移的診斷標(biāo)準(zhǔn)：CT示腹腔臟層及壁層腹膜占位、腹水形成及腹水中找到惡性細(xì)胞。

1. 4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理, 一般資料中的組間均數(shù)比較用t檢驗(yàn), 組間并發(fā)癥發(fā)生率、腹膜種植轉(zhuǎn)移率比較用χ2檢驗(yàn), 檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α=0.05, 生存期比較用Log-rank近似法檢驗(yàn)其組間差別, P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1并發(fā)癥的發(fā)生 治療組病例于灌注治療后2～4 h均有低熱及寒顫癥狀出現(xiàn), 觀察或?qū)ΠY處理后6 h內(nèi)癥狀消失。治療組骨髓抑制的發(fā)生明顯低于對(duì)照組,對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其它并發(fā)癥的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。具體如表1。

表1 68例III期胃癌灌注治療后的并發(fā)癥

2. 2腹膜種植轉(zhuǎn)移情況 所有病例均得到隨訪, 時(shí)間6個(gè)月～3年。第1年治療組發(fā)生腹膜種植轉(zhuǎn)移2例(5.88%), 對(duì)照組4例(11.76%), χ2值0.73, P>0.05,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；第2年治療組為5例(14.71%), 對(duì)照組9例(26.47%), χ2值3.21, P>0.05, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；第3年治療組為7例(20.59%), 對(duì)照組為15例(44.12%), χ2值4.30, P<0.05, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2. 3生存情況 治療組病例生存期9～36個(gè)月, 中位生存期25.6個(gè)月, 3年生存率為70.59%(24/34)；對(duì)照組病例生存期8.5～36個(gè)月, 中位生存期23.5個(gè)月, 3年生存率為64.71%(22/34)。兩組間生存期及3年生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

術(shù)后腹膜種植轉(zhuǎn)移主要來(lái)源于浸潤(rùn)至漿膜層的癌細(xì)胞脫落, 手術(shù)操作過(guò)程中的機(jī)械性脫落, 以及手術(shù)區(qū)切斷的血管或淋巴管內(nèi)癌細(xì)胞隨血液或淋巴液溢入腹腔而形成腹膜種植轉(zhuǎn)移, 此外陽(yáng)性淋巴結(jié)的清掃過(guò)程也可以導(dǎo)致癌細(xì)胞的脫落, 這些癌細(xì)胞定居于腹膜存活后可發(fā)生種植轉(zhuǎn)移, 對(duì)于III期胃癌為達(dá)到良好的治療效果這些情況必須重視。腹腔溫?zé)峁嘧⒒熓且环N行之有效的輔助治療手段, 在規(guī)范的根治手術(shù)治療的基礎(chǔ)上可以進(jìn)一步殺傷或清除可能殘留的癌細(xì)胞, 低滲加溫?zé)嵝?yīng)可以促進(jìn)細(xì)胞壁通透性增高,溫?zé)嵝?yīng)可顯著增強(qiáng)藥物對(duì)靶分子的反應(yīng)率, 顯著提高順鉑及5-FU對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用, 溫?zé)嵝?yīng)還可抑制DNA修復(fù)酶的活性, 在對(duì)抗腫瘤細(xì)胞時(shí)具有協(xié)同效應(yīng)。

近幾年出現(xiàn)了許多生物免疫抗腫瘤制劑, PA注射液是以自然界的綠膿桿菌為載體, 通過(guò)基因工程技術(shù)表達(dá)出密布周身甘露糖敏感性(MSHA)菌毛的制劑,其物質(zhì)基礎(chǔ)是MSHA菌毛上的甘露糖結(jié)合蛋白, 它能與腫瘤細(xì)胞表面的甘露糖發(fā)生特異性結(jié)合并產(chǎn)生作用, 可以改變腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為, 誘導(dǎo)其凋亡,另外能放大癌細(xì)胞的抗原信號(hào)以刺激抗原遞呈細(xì)胞,幫助重建免疫監(jiān)視功能, 從而阻止腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步播散和轉(zhuǎn)移。基礎(chǔ)研究表明, PA注射液能抑制腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡［1-3］。有臨床研究顯示, PA注射液用于胃癌術(shù)后腹水及惡性體腔積液治療, 發(fā)現(xiàn)能夠顯著延長(zhǎng)患者的中位生存期并改善免疫學(xué)指標(biāo)［4,5］。做為一種新型的生物免疫調(diào)節(jié)制劑, 它能調(diào)整人體體液免疫及細(xì)胞免疫的不平衡狀態(tài), 通過(guò)免疫調(diào)節(jié)增強(qiáng)機(jī)體自身對(duì)抗腫瘤細(xì)胞的能力, 還可能降低術(shù)后感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

利用PA注射液的上述作用機(jī)理, 作者對(duì)34例III期胃癌病例, 在規(guī)范的D2/D3根治術(shù)和術(shù)中/術(shù)后溫?zé)峁嘧⒒煹幕A(chǔ)上輔助使用了PA注射液, 輔助使用PA注射液的治療組病例骨髓抑制的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組, 其它副反應(yīng)的比較上未出現(xiàn)明顯的差異,治療組未出現(xiàn)腹腔感染, 但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組于灌注治療后短期內(nèi)出現(xiàn)白細(xì)胞升高, 但通過(guò)觀察發(fā)現(xiàn)這并未對(duì)病情的恢復(fù)產(chǎn)生不良影響。通過(guò)3年的隨訪與觀察, 治療組于第3年時(shí)腹膜種植轉(zhuǎn)移的發(fā)生率明顯低于對(duì)照, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, 對(duì)于生存期的影響并未表現(xiàn)出差異, 這可能與用藥次數(shù)、療程及劑量相關(guān), 是否增加灌注次數(shù)及相關(guān)的效果和并發(fā)癥仍需進(jìn)一步研究。在本研究中我們得出結(jié)論, III期胃癌接受規(guī)范的D2/D3根治術(shù), 在溫?zé)峁嘧⒒煹幕A(chǔ)上,輔助使用PA注射液能進(jìn)一步降低腹膜種植轉(zhuǎn)移發(fā)生的機(jī)率, 并且不會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生, 還可以降低灌注治療后化療藥物所產(chǎn)生的骨髓抑制。

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1674-9316(2014)01-0034-03

10.3969/J.ISSN.1674-9316.2014.01.022

733000 甘肅省武威腫瘤醫(yī)院腫瘤外科