多西他賽聯(lián)合貝伐單抗治療激素難治性前列腺癌臨床療效

關(guān)維民，王 斌，徐衍盛，歐陽昀

多西他賽聯(lián)合貝伐單抗治療激素難治性前列腺癌臨床療效

關(guān)維民，王 斌，徐衍盛，歐陽昀

目的研究多西他賽聯(lián)合貝伐單抗對激素難治性前列腺癌（hormone refractory prostate cancer，HRPC）的臨床療效。方法選取2011年4月—2013年4月在我院就診的HRPC 74例，最小隨機化法分為化療組和聯(lián)合治療組，每組37例；化療組采用多西他賽聯(lián)合潑尼松治療方案，聯(lián)合治療組在化療組用藥基礎(chǔ)上加用貝伐單抗（5mg／kg）。觀察無病生存時間、總生存時間、血清前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）、前列腺體積、最大尿流率、生活質(zhì)量。結(jié)果治療后，聯(lián)合治療組中位無病生存時間10個月、中位總生存時間22個月高于化療組的7個月和17個月（P＜0.05），聯(lián)合治療組PSA值低于化療組，聯(lián)合治療組游離PSA／總PSA高于化療組（P＜0.05），2組比較前列腺體積、最大尿流率變化及生活質(zhì)量評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率64.86%高于化療組的48.65%（P＜0.05）。結(jié)論聯(lián)合應(yīng)用貝伐單抗可以延長患者生存時間，但其他療效仍需進(jìn)一步研究。隨著HRPC轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的深入，免疫治療、靶向治療、個體化治療及藥物聯(lián)合應(yīng)用必將成為HRPC研究熱點。

貝伐單抗；激素難治性前列腺癌；化學(xué)療法

前列腺癌是威脅男性健康的常見泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤，在北歐各國其發(fā)病率占男性腫瘤的第1位［1］。前列腺癌患者內(nèi)分泌治療18～30個月后絕大多數(shù)轉(zhuǎn)為雄激素非依賴性前列腺癌（androgen-independent prostate cancer，AIPC），進(jìn)而發(fā)展為激素難治性前列腺癌（hormone refractory prostate cancer，HRPC），而HRPC患者中位生存期僅為14～18個月［2］。多西他賽聯(lián)合潑尼松是HRPC的一線治療方案。近年也有貝伐單抗、Provenge、阿曲生坦等免疫治療及靶向治療的二線治療研究報道［3-5］。本文對比研究在多西他賽聯(lián)合潑尼松治療的基礎(chǔ)上加用貝伐單抗治療HRPC的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選取2011年4月—2013年4月在我院就診的HRPC 74例（所有患者知情同意），年齡（64.3±9.8）歲；其中，骨轉(zhuǎn)移25例、肺轉(zhuǎn)移8例、肝轉(zhuǎn)移6例、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例，按Jewett分期C期43例、D期31例，47例行雙側(cè)睪丸切除術(shù)去勢、27例藥物去勢；以排尿困難為首發(fā)癥狀51例，以疼痛為首發(fā)癥狀23例，2種癥狀均有者15例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)病理檢驗證實為前列腺癌；②血清睪酮達(dá)去勢水平（＜1.7 nmol／L）；③間隔2周連續(xù)3次前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）不下降或者升高；④至少使用過1種抗雄激素藥物治療；⑤抗雄激素撤退治療4周以上；⑥6個月內(nèi)未接受過放化療治療。

1.2 治療方案

1.2.1 化療組用藥方案 使用多西他賽（杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司）前每日口服地塞米松8 mg、12 h 1次，連用3 d。多西他賽靜脈滴注給藥，劑量40 mg／m2，每周1次，連用6周，停2周，根據(jù)病情進(jìn)行1～2個療程治療；潑尼松口服，5mg，2／d，從第1～21天連續(xù)服用。

1.2.2 聯(lián)合治療組用藥方案 在化療組用藥基礎(chǔ)上加用貝伐單抗（瑞士，羅氏制藥公司），劑量5 mg／kg，每周1次，稀釋到總體積100mL的0.9%氯化鈉注射液。多西他賽靜脈滴注后90 min或以上靜脈滴注貝伐單抗，如果耐受良好可逐漸調(diào)整為多西他賽靜脈滴注后30 min靜脈滴注貝伐單抗。

1.3 療效評價指標(biāo)

1.3.1 主要評價指標(biāo) 無病生存時間、總生存時間?；颊咧委熃Y(jié)束后每個月隨訪1次，注明復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及死亡情況。無病生存時間為無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和無局部區(qū)域復(fù)發(fā)，出現(xiàn)任何局部區(qū)域復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均記為完整數(shù)據(jù)，失訪、死于其他原因或未出現(xiàn)事件記

為截尾數(shù)據(jù)?？偵鏁r間為從化療開始之日起至死亡或末次隨診之日的時間。

1.3.2 次要評價指標(biāo) ①血清PSA，所有患者化療前后進(jìn)行血清PSA測定，包括血清游離前列腺特異性抗原（free prostate specific antigen，fPSA）和血清總前列腺特異性抗原（total prostate specific antigen，tPSA）；②前列腺體積，應(yīng)用B超判定前列腺大?。虎圩畲竽蛄髀?，用尿流率測定儀描記下排尿過程連續(xù)的即刻尿流率數(shù)值曲線的峰值，計算最大尿流率；④生活質(zhì)量量表（quality of life，QOL），包含12項，每項1～5個等級，總分60分。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)和率表示，組間比較采用卡方檢驗；采用乘積限法計算生存期，單因素生存分析采用Log-rank檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存時間 聯(lián)合治療組中位無病生存時間、中位總生存時間（10.0個月和22.0個月）高于化療組（7.0個月和17.0個月），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表1）；生存曲線見圖1。

表1 2組無病生存時間及總生存時間

圖1 2組患者生存曲線

2.2 血清PSA 治療前2組PSA、fSPA／tPSA差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2組PSA值均降低、fPSA／tPSA升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后聯(lián)合治療組PSA值（12.7±4.5）ng／mL低于化療組的（15.4±3.4）ng／mL，聯(lián)合治療組fPSA／tPSA高于化療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2組治療前后PSA及fPSA／tPSA變化

2.3 前列腺體積、最大尿流率及QOL評分 2組治療前前列腺體積、最大尿流率、QOL評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2組前列腺體積減小、最大尿流率增加、QOL評分增加，治療前后組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后2組前列腺體積、最大尿流率及QOL評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 2組治療前后前列腺體積、最大尿流率、QOL評分

2.4 不良反應(yīng) 化療組不良反應(yīng)18例（48.65%），其中骨髓抑制12例、過敏反應(yīng)4例、皮疹2例；聯(lián)合治療組不良反應(yīng)24例（64.86%），其中貧血13例、腹痛7例、高血壓2例、腹瀉及惡心嘔吐2例。聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率高于化療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

3.1 前列腺癌的流行病現(xiàn)狀及激素非依賴性轉(zhuǎn)化

前列腺癌50歲以上男性多見，僅次于肺癌已成為威脅男性健康的第2位腫瘤。前列腺癌發(fā)病存在地區(qū)分布差異，在發(fā)達(dá)國家前列腺癌占腫瘤新發(fā)病例的19%，而在發(fā)展中國家僅占5.3%［6］。韓仁強等［7］報道2003—2007年我國前列腺癌發(fā)病11 120例，發(fā)病率為8.60／10萬，前列腺癌在全部癌癥發(fā)病和死亡構(gòu)成中分別占2.93%和1.56%，分別位列第7位和第12位。

早期前列腺癌對內(nèi)分泌治療較為敏感，但很快發(fā)生激素非依賴性轉(zhuǎn)化，激素非依賴早期有些患者對二線內(nèi)分泌治療仍有效稱為AIPC，而對二線激素治療無效或二線激素治療后病變繼續(xù)發(fā)展的則稱為HRPC。雄激素抵抗產(chǎn)生的機制是目前學(xué)者們研究的熱點問題，但無統(tǒng)一明確的闡述，主要有以下幾種觀點：①在低雄激素水平情況下，激素抵抗性前列腺細(xì)胞克隆的選擇性生長，而對于雄激素敏感的前列腺癌細(xì)胞凋亡，形成以雄激素抵抗性細(xì)胞為主的腫瘤；②前列腺癌細(xì)胞已經(jīng)適應(yīng)去雄的環(huán)境；③前列腺癌細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑發(fā)生改變，出現(xiàn)了其他旁路傳導(dǎo)途徑；④抗凋亡基因上調(diào)，如Bcl-2基因［8］。

3.2 多西他賽及貝伐單抗治療HRPC的研究現(xiàn)狀

多西他賽屬于紫杉類化合物，可以加強微管蛋白聚合，抑制微管解聚，形成非功能性微管束，破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。Tannock等［9］進(jìn)行1 000例HRPC臨床對照研究，發(fā)現(xiàn)多西他賽聯(lián)合潑尼松3周治療方案平均生存時間（18.9個月）高于米托蒽醌聯(lián)合潑尼松化療方案（16.5個月）。孫忠全等［10］對13例HRPC選用多西他賽聯(lián)合潑尼松3周方案治療后，PSA降低54.5%（6／11），骨痛減輕50.0%（3／6）。本研究化療組中位總生存時間為17個月，不良反應(yīng)發(fā)生率48.65%，主要為骨髓抑制和過敏，與文獻(xiàn)報道相近。

貝伐單抗是2004年2月美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)的人源化單克隆抗體，它與癌細(xì)胞上的血管內(nèi)皮生長因子特異性結(jié)合，通過抑制血管生長而抑制腫瘤細(xì)胞生長，臨床上常與多西他賽聯(lián)合使用治療非小細(xì)胞肺癌。Kelly等［11］將1 050例化療的去勢抵抗性前列腺癌患者分為聯(lián)合治療組（多西他賽75 mg／m2＋貝伐單抗15 mg／kg）和多西他賽組（多西他賽75 mg／m2＋安慰劑），聯(lián)合治療組和多西他賽組總生存時間分別為22.6個月和21.5個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但聯(lián)合治療組不良反應(yīng)率75.4%高于多西他賽組56.2%。Picus等［12］評價了貝伐單抗在激素耐受前列腺癌患者中的作用，結(jié)果顯示多西他賽聯(lián)合貝伐單抗加雌二醇氮芥對PSA的治療有效率達(dá)到75%，中位無病生存期和總生存期分別為8個月和24個月。本研究聯(lián)合治療組（貝伐單抗＋多西他賽）中位總生存時間22.0個月優(yōu)于化療組（多西他賽）17.0個月；但聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率64.86%高于化療組48.65%，主要為為貧血、腹痛、高血壓等。

3.3 前列腺癌治療的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)啟示及展望 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)強調(diào)以患者為中心，從臨床工作中發(fā)現(xiàn)和提出問題，基礎(chǔ)與臨床密切合作，“從實驗臺到臨床”的雙向、開放的研究過程不斷循環(huán)，逐步取得良好療效［13］。HRPC的化學(xué)治療已經(jīng)有30年的歷史，但直到2004年美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)的多西紫杉醇治療方案才真正延長了HRPC患者的生存時間，并逐漸成為一線治療方案。在隨后的臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)只有50%的患者受益，且存在化療時機的選擇、降低化療不良反應(yīng)等急需解決的問題?！霸囼炁_”隨即給出了多種二線聯(lián)合用藥方案，多西他賽＋磷酸雌二醇氮芥，多西他賽＋雌二醇氮芥＋卡鉑，紫杉醇＋長春瑞濱＋唑來膦酸。隨后博來霉素-β的衍生物Ixabepilone、Bcl-2表達(dá)抑制劑Oblimersen、抗腫瘤新生血管形成抑制劑沙利度胺、酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼等新藥進(jìn)入臨床試驗。

近期研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌細(xì)胞有多種免疫性標(biāo)志物，以樹突狀細(xì)胞為基礎(chǔ)的疫苗Sipuleucel-T和以細(xì)胞因子為基礎(chǔ)的疫苗GVAX成為了新的研究熱點，給前列腺癌患者尤其是一線治療失敗的HRPC患者帶來了新的希望。Sipuleucel-T作用機制與前列腺酸性磷酸酶相關(guān)的繼發(fā)T細(xì)胞免疫有關(guān)。Kantoff等［14］指出Sipuleucel-T可以延長患者4.1個月中位生存期，降低22%疾病相關(guān)死亡風(fēng)險。GVAX疫苗是從自體前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C-3和LNCaP的細(xì)胞轉(zhuǎn)染粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子后產(chǎn)生的異體疫苗。Small等［15］選用GVAX疫苗治療55例激素不敏感的前列腺癌患者，分為放射組、高劑量GVAX組和低劑量GVAX組，放射組中位生存時間為26.2個月，高劑量GVAX組中位生存時間為34.9個月，表明GVAX疫苗免疫治療HRPC有效。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)為HRPC患者的治療開拓了新的思路。隨著基因工程、蛋白組學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞免疫學(xué)等相關(guān)學(xué)科的不斷進(jìn)步，將會有更多的個體化方案進(jìn)入臨床，使HRPC的治療達(dá)到更好的效果。

［1］Siegel R，Ward E，Brawley O，et al.Cancer statistics，2011：the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths［J］.CA Cancer J Clin，2011，61（4）：212-236.

［2］Scher HI，HalabiS，Tannock I，etal.Design and end points of clinical trials for patients with progressive prostate cancer and castrate levels of testosterone：recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group［J］.JClin Oncol，2008，26（7）：1148-1159.

［3］Wheler JJ，Janku F，F(xiàn)alchook GS，et al.PhaseⅠstudy of anti-VEGFmonoclonal antibody bevacizumab and histone deacetylase inhibitor valproic acid in patients with advanced cancers［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2014，73（3）：495-501.

［4］Dawson NA，Roesch EE.Sipuleucel-T and immunotherapy in the treatment of prostate cancer［J］.Expert Opin Biol Ther，2014，14（5）：709-719.

［5］Younis IR，George DJ，McManus TJ，et al.Clinical pharmacology of an atrasentan and docetaxel regimen in men with hormone-refractory prostate cancer［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2014，73（5）：991-997.

［6］Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics［J］.CA Cancer JClin，2011，61（2）：69-90.

［7］韓仁強，武鳴，陳萬青，等.2003～2007年中國前列腺癌發(fā)病與死亡分析［J］.中國腫瘤，2012，21（11）：805-811.

［8］楊峰，徐愛梅，周文生.激素難治性前列腺癌治療的新進(jìn)展［J］.中華全科醫(yī)學(xué)，2010，12（8）：1593-1595.

［9］Tannock IF，de Wit R，Berry WR，et al.Docetaxel plusprednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer［J］.N Engl J Med，2004，351（15）：1502-1512.

［10］孫忠全，錢偉慶，宋建達(dá).多西他賽聯(lián)合潑尼松治療激素難治性前列腺癌［J］.老年醫(yī)學(xué)與保健，2007，13（3）：155-157.

［11］Kelly WK，Halabi S，Carducci M，et al.Randomized，double-blind，placebo-controlled phaseⅢtrial comparing docetaxel and prednisone with or without bevacizumab in men with metastatic castration-resistant prostate cancer：CALGB 90401［J］.J Clin Oncol，2012，30（13）：1534-1540.

［12］Picus J，Halabi S，Kelly WK，et al.A phase 2 study of estramustine，docetaxel，and bevacizumab in men with castrate-resistant prostate cancer：results from Cancer and Leukemia Group B Study 90006［J］.Cancer，2011，117（3）：526-533.

［13］郭志成，劉蘭茹，王永強，等.中外轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展的路徑分析［J］.轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志，2012，1（3）：185-188，192.

［14］Kantoff PW，Higano CS，Shore ND，et al.Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer［J］. N Engl JMed，2010，363（5）：411-422.

［15］Small EJ，Sacks N，Nemunaitis J，et al.Granulocytemacrophage colony-stimulating factor--secreting allogeneic cellular immunotherapy for hormone-refractory prostate cancer［J］.Clin Cancer Res，2007，13（13）：3883-3891.

Clinical efficacy of combined use of docetaxel and bevacizumab in treating hormone refractory prostate cancer

GUANWeimin1，WANG Bin2，XU Yansheng1，OUYANG Yun1
（1.Department of Urinary Surgery，Navy General Hospital，Beijing 100048，China；2.Department of Interventional Therapy，Navy General Hospital，Beijing 100048，China）

ObjectiveTo evaluate the efficacy of docetaxel combined with bevacizumab in treating hormone refractory prostate cancer（HRPC）.MethodsA total of 74 HRPC patients were selected in Navy General Hospital from Apr 2011 to Apr 2013.Seventy-four patientswere randomly divided into two groups：chemotherapy group（docetaxel，40 mg／m2）and combined treatment group（docetaxel combined with bevacizumab，5 mg／kg）.A total of 74 subjectswere evaluated by the disease free survival time，the overall survival time，prostate specific antigen（PSA），the volume of the prostate，themaximal urinary flow rate and the score of Quality of Life.ResultsThe disease free survival time（10 months）and the overall survival time（22 months）on combined treatment group were both longer than chemotherapy group（7months and 17months，P＜0.05）.After treatment，the value of PSA of combined treatment group was lower than that of chemotherapy group（P＜0.05）. There were no significant difference between the the volume of the prostate，themaximal urinary flow rate and the score of Quality of Life in two groups（P＞0.05）.The adverse reaction rate of combined treatment group（64.86%）was higher than that of the chemotherapy group（48.65%，P＜0.05）.ConclusionThe combined application of bevacizumab can prolong the survival time，but the other efficacy still needs further study.With the in-depth application of HRPC translational medicine，immune therapy，targeted therapy and individual therapy will become hot topic of HRPC treatment.

Bevacizumab；Hormone refractory prostate cancer；Chemotherapy

R737.25；R453

B

2095-3097（2014）03-0143-04

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.03.005

2014-04-19 本文編輯：馮 博）

100048北京，海軍總醫(yī)院泌尿外科（關(guān)維民，徐衍盛，歐陽昀），介入治療科（王 斌）