嵌合抗原受體T細(xì)胞腫瘤治療的前生、今世和將來

張鴻聲

·述 評·

嵌合抗原受體T細(xì)胞腫瘤治療的前生、今世和將來

張鴻聲

嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞在B淋巴細(xì)胞性白血病的治療上已經(jīng)取得突破性進(jìn)展。近來，美國的幾個臨床研究中心報道了在這群患者中取得高達(dá)60%～80%臨床反應(yīng)率的良好療效。這一振奮人心的結(jié)果帶來了人們對免疫治療新的熱情和隨之而來的大型制藥公司和投資機(jī)構(gòu)對這一領(lǐng)域的關(guān)注。免疫治療需要在加強(qiáng)有效性的基礎(chǔ)上，發(fā)展出更多的免疫治療方法以增加這一治療的多樣性，才會對癌癥這一對人類健康具有重大挑戰(zhàn)的疾病產(chǎn)生真正的影響。我們相信隨著轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，21世紀(jì)將是免疫治療走向癌癥治療中心舞臺的時代。

嵌合抗原受體；T細(xì)胞；腫瘤；免疫細(xì)胞治療

Science雜志將腫瘤免疫治療列為2013年十大科學(xué)突破的首位，其中一個重大發(fā)展就是采用嵌合抗原受體T細(xì)胞的免疫細(xì)胞治療［1］。腫瘤免疫細(xì)胞治療從1982年美國國立癌癥研究院Steve Rosenberg團(tuán)隊(duì)采用過繼性免疫淋巴因子活化的殺傷細(xì)胞治療［2］，1991年自斯坦福大學(xué)發(fā)展出目前在我國腫瘤生物治療中廣泛應(yīng)用的細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞治療［3］，有關(guān)腫瘤的免疫細(xì)胞治療的臨床探索經(jīng)歷了漫長的過程。從中脫穎而出的攜帶嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）的T細(xì)胞治療（即CAR-T細(xì)胞治療）從1989年Gross等［4］最初提出這一治療概念，到目前臨床試驗(yàn)治療白血病上取得突破性進(jìn)展，也用了將近25年時間。

1 CAR-T細(xì)胞治療簡介

CAR-T細(xì)胞治療主要特點(diǎn)是通過基因修飾獲得攜帶識別腫瘤抗原特異性受體T細(xì)胞的個性化治療方法。與傳統(tǒng)的T細(xì)胞識別抗原相比，經(jīng)CAR識別腫瘤抗原無須主要組織相容性復(fù)合體限制，同時CAR可以通過增加共刺激分子信號從而增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤的殺傷性（圖1）。因此，CAR-T細(xì)胞可以克服腫瘤細(xì)胞下調(diào)主要組織相容性復(fù)合體分子和減少共刺激分子表達(dá)等免疫逃逸機(jī)制。

最初，由于CAR-T細(xì)胞制備的復(fù)雜性和在個性化治療上尚無可循的盈利模式，其臨床試驗(yàn)主要由幾個美國研究機(jī)構(gòu)主導(dǎo)，主要包括斯隆凱特琳癌癥中心［5］、賓夕法尼亞大學(xué)癌癥中心［6］和國家癌癥研究所［7］。經(jīng)不斷的科研和轉(zhuǎn)化，CAR-T細(xì)胞技術(shù)已經(jīng)發(fā)展出3代［8］，第1代CAR在胞內(nèi)只有1個T細(xì)胞CD3ζ受體的信號區(qū)；在此基礎(chǔ)上第2代增加了1個共刺激分子信號；第3代增加了2個共刺激分子信號。這些改進(jìn)是基于一系列體外和體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)和臨床探索。目前，用于臨床治療研究的主要為第2代CAR-T細(xì)胞技術(shù)，其中用來攜帶CAR的載體主要來源于逆轉(zhuǎn)錄病毒和慢病毒。

2 CAR-T細(xì)胞治療的現(xiàn)狀

據(jù)花旗銀行預(yù)測，癌癥免疫治療藥物在未來10年內(nèi)有潛力成為一個350億美元的市場。近年來，隨著CAR-T細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)在多個研究中心的巨大成功，這一領(lǐng)域已成為投資合作的大熱點(diǎn)。2012年，諾華與賓夕法尼亞大學(xué)合作，獲得CAR知識產(chǎn)權(quán)，斥資2 000萬美元建立了一個CAR-T細(xì)胞的研發(fā)中心。同年，Kite Pharma公司與國家癌癥研究所合作發(fā)展治療多種腫瘤的CAR-T細(xì)胞及其T細(xì)胞受體技術(shù)。2014年初，剛成立的Juno Therapeutics公司進(jìn)行了1.45億美元的前期融資發(fā)展CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)。其他公司，如生物科技公司Bluebird、Cellectis等也紛紛同制藥公司合作開發(fā)CAR-T細(xì)胞技術(shù)。在國內(nèi)，多家臨床研究機(jī)構(gòu)和生物科技公司已經(jīng)開展CAR-T細(xì)胞治療的研究和臨床試驗(yàn)。

目前，CAR-T細(xì)胞臨床試驗(yàn)治療的成功主要體現(xiàn)在血液腫瘤中的B淋巴細(xì)胞性白血病患者身上，并且主要局限于表達(dá)CD19抗原的腫瘤。與常規(guī)藥物的臨床試驗(yàn)相比，這些臨床試驗(yàn)都具有規(guī)模較小的特點(diǎn)。據(jù)統(tǒng)計，用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的CAR-T細(xì)胞臨床試驗(yàn)已達(dá)到44個（表1），用于實(shí)質(zhì)性腫瘤的CAR-T細(xì)胞臨床試驗(yàn)有27個（表2）［9］。

在2013年底的美國血液學(xué)會第55屆年會上，CAR-T細(xì)胞治療獲得了特別關(guān)注。來自斯隆凱特琳癌癥中心、賓夕法尼亞大學(xué)癌癥中心和國立癌癥研究院的3個課題組［10］，分別報道了抗CD19的CAR-T細(xì)胞在兒童和成人B細(xì)胞惡性腫瘤（包括慢性、急性淋巴細(xì)胞性白血病和B細(xì)胞淋巴瘤）的早期臨床試驗(yàn)。他們報道的治療結(jié)果非常令人振奮，盡管這些患者已做過多次化療并且已經(jīng)產(chǎn)生復(fù)發(fā)或耐藥，但CAR-T細(xì)胞治療反應(yīng)的有效率仍能達(dá)到60%～80%。

在治療白血病獲得巨大成功的同時，對CAR-T細(xì)胞治療也帶來了新的挑戰(zhàn)。臨床試驗(yàn)表明，CAR-T細(xì)胞治療沒有顯著的劑量效應(yīng)，這主要是因?yàn)樵谀[瘤細(xì)胞刺激下，CAR-T細(xì)胞能夠在體內(nèi)可以擴(kuò)增千倍以上［11］，而治療無效的患者可能由于免疫功能減弱導(dǎo)致體內(nèi)沒有擴(kuò)增。CAR-T細(xì)胞治療會引起急性不良反應(yīng)，如發(fā)熱、低血壓及其極度疲乏等。這些嚴(yán)重的不良反應(yīng)主要是由CAR-T細(xì)胞大量殺傷腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子釋放綜合征引起。細(xì)胞因子釋放和在患者血清中的顯著增高與CAR-T細(xì)胞大量擴(kuò)增、B細(xì)胞的去除同時發(fā)生，提示血清細(xì)胞因子的檢測可以用來監(jiān)測CAR-T細(xì)胞治療的效果。這些不良反應(yīng)通常是一過性的，臨床上可以采用皮質(zhì)類固醇和白介素-6拮抗劑Tocilizumab進(jìn)行治療。

3 展望

應(yīng)該看到，目前的腫瘤免疫治療還處于剛剛起步階段，CAR-T細(xì)胞治療也只是對部分血液腫瘤起到一定作用，對實(shí)質(zhì)性腫瘤的治療還有待突破［12］。免疫治療的終極目標(biāo)是在腫瘤患者體內(nèi)重建缺失的免疫系統(tǒng)，同時避免引起非靶標(biāo)的免疫不良反應(yīng)。免疫治療需要在加強(qiáng)有效性的基礎(chǔ)上，發(fā)展更多的免疫治療方法以增加這一治療的多樣性，才會對腫瘤治療這一對人類健康的重大挑戰(zhàn)產(chǎn)生真正的影響。在這一點(diǎn)上，可喜地看到除了CAR-T細(xì)胞治療外，已進(jìn)入臨床的腫瘤免疫檢查點(diǎn)抗體藥物治療、Provenge前列腺癌疫苗及其他正在晚期臨床試驗(yàn)階段的多種免疫治療已經(jīng)逐漸在腫瘤治療上占據(jù)一席之地。我們相信，隨著轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，21世紀(jì)將是免疫治療能夠走向腫瘤治療中心舞臺的時代。

表1 CAR-T細(xì)胞用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)

表2 CAR-T細(xì)胞用于實(shí)質(zhì)性腫瘤的臨床試驗(yàn)

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張鴻聲教授簡介

同濟(jì)大學(xué)高等研究院、同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海市肺科醫(yī)院研究員，博士生導(dǎo)師。獲加拿大不列顛哥倫比亞大學(xué)博士學(xué)位，并先后在紐約康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院和斯隆凱特琳癌癥中心從事基因治療和腫瘤免疫細(xì)胞治療方面的研究。曾參與斯隆凱特琳癌癥中心的嵌合抗原受體T細(xì)胞治療的國際前沿性研究工作，并在國際知名期刊包括Nature Biotechnology、Nature Medicine和Molecular Therapy等發(fā)表過重要文章。主要研究方向?yàn)榘ㄇ逗峡乖荏wT細(xì)胞治療在內(nèi)的多種免疫細(xì)胞治療的機(jī)制和臨床應(yīng)用。

Past history，present status and future prospect of cancer immunotherapy adopting chimeric antigen receptor-T lymphocytes

Alex Hongsheng CHANG
（Clinical Translational Research Center，Shanghai Pulmonary Hospital，Tongji University School of Medicine，Shanghai200433，China）

Clinical trials adopting chimeric antigen receptor-T lymphocytes（CAR-T）have made a breakthrough in treatment of B lymphocytic leukemia.Several clinical research centers in USA have reported excellent clinical response rate of 60%—80%in these group of patients.This in turn drives a new wave of enthusiasm in immunotherapy，and comes along with interests and investment from big pharmaceutical companies，aswell as investment firms.In order for immunotherapy to make amajor impact in cancer therapy，it is required not only to enhance its effectiveness，but also to increase its variety.We believe，with more and more interests in translationalmedical research，the 21 Century will be an era that immunotherapy enters the center stage of cancer therapy.

Chimeric antigen receptor（CAR）；T cell；Tumor；Immune therapy

R730.51；Q51

A

2095-3097（2014）03-0129-05

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.03.001

2014-05-02 本文編輯：徐海琴）

國家自然科學(xué)基金（81272325）；上海市浦江人才計劃（12PJ1433700）

200433上海，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海肺科醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心（張鴻聲）