小劑量氨甲環(huán)酸對全膝關(guān)節(jié)置換失血量的影響

卿 忠 王志遠 馬建兵 姚建鋒

隨著我國進入老年社會，罹患膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的患者越來越多。全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（total knee arthroplasty，TKA）作為治療重度膝骨關(guān)節(jié)病的重要手段目前已經(jīng)在我國絕大多數(shù)地區(qū)得到廣泛應(yīng)用，療效很顯著。TKA失血量巨大，其術(shù)后引流量通常在500～1000mL，隱性失血量經(jīng)常大于700mL，失血總量達100～1500mL[1]，高達67%的患者需要自體或異體輸血。這就意味著更大的輸血風(fēng)險、更高的醫(yī)療費用和更長的住院時間。因此，控制TKA術(shù)中、術(shù)后失血具有非常重要的意義。氨甲環(huán)酸（tranexamic acid，TA）是一種強效纖溶抑制劑，通過可逆性阻斷纖溶酶和纖維蛋白結(jié)合達到止血作用，近年來已經(jīng)有使用其降低全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)失血量的報道[2-3]。使用方法有靜脈滴注和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射。關(guān)節(jié)腔內(nèi)使用多為術(shù)中關(guān)閉傷口前使用，使其積聚于關(guān)節(jié)腔局部形成高濃度而起效。靜脈滴注可以10～15mg/kg術(shù)中或術(shù)后使用，對于減少失血取得了良好的效果[4-5]，但其又有增加血栓形成的風(fēng)險，對于其最佳使用時間及劑量鮮見報道。本研究采用前瞻性、隨機、雙盲、對照實驗評估TA用于TKA的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年1月～2013年12月，對西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬紅會醫(yī)院符合標(biāo)準(zhǔn)的390例膝骨性關(guān)節(jié)炎行單側(cè)TKA的患者納入研究隊列。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能異常、凝血功能異常、血紅蛋白低于90g/L、惡性腫瘤、有周圍神經(jīng)血管疾患、有患側(cè)下肢感染病史、血管栓塞病史患者[6]。所有患者均知情同意并簽字，藥物治療通過西安市紅會醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。男132例，女258例。隨機采用區(qū)組隨機法，以保證實驗組與對照組病例數(shù)相當(dāng)。390例患者被隨機分為3組，對照組130例；氨甲環(huán)酸單次劑量組130例；氨甲環(huán)酸雙次劑量組130例。對3組病例性別、年齡、膝關(guān)節(jié)HSS評分結(jié)果采用組間t檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

1.2 治療方法 所有患者手術(shù)由同一組醫(yī)生完成，驅(qū)血后上止血帶，壓力為患者的收縮壓+100mmHg，均采用髕旁內(nèi)側(cè)入路，所有患者未行髕骨置換而給予髕骨面修整，假體全部采用后穩(wěn)定骨水泥固定型膝關(guān)節(jié)假體，手術(shù)均在90min內(nèi)完成，常規(guī)置放引流管1根。單次劑量組：術(shù)中松止血帶前10min 1000mg氨甲環(huán)酸注射液（貝瑞寧，重慶萊美藥業(yè)）250mL靜脈滴注；雙次劑量組分別于術(shù)中松止血帶前10min、術(shù)后3h各1000mg氨甲環(huán)酸注射液（貝瑞寧，重慶萊美藥業(yè)）250mL靜脈滴注。術(shù)后48h拔除引流管，術(shù)后12h皮下注射低分子肝素鈣4100U，每天1次直至出院。術(shù)后12h復(fù)查血常規(guī)，根據(jù)復(fù)查血紅蛋白結(jié)果決定是否輸血，輸血指征：血紅蛋白＜8g/dL無明顯癥狀患者，血紅蛋白8～9g/dL有貧血癥狀患者，伴心血管疾?。?g/dL患者[7-8]。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 失血量觀察 記錄術(shù)中失血量、術(shù)后48h引流量、隱性失血量、術(shù)后12h血紅蛋白減少量、輸血量，計算失血總量、術(shù)后可見失血量。其中隱性失血量=失血總量-術(shù)后可見失血量，失血總量=術(shù)前血容量×（術(shù)前紅細胞壓積-術(shù)后紅細胞壓積），術(shù)后可見失血量為術(shù)后更換敷料紗布稱重的增加質(zhì)量。

1.3.2 實驗室檢查 所有患者分別于術(shù)前、術(shù)后3h檢測纖維蛋白原、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、D-二聚體值。

1.3.3 并發(fā)癥觀察 觀察傷口愈合情況，有無下肢深靜脈栓塞癥狀，所有患者術(shù)后14d彩色多普勒檢查患者是否出現(xiàn)下肢深靜脈栓塞。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理，正態(tài)計量資料采用“”表示，組間比較采用t檢驗，方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 失血量觀察 術(shù)中失血量3組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，術(shù)后引流量、失血總量、隱性失血量單次劑量組及雙次劑量組明顯低于對照組（P＜0.05），其中雙次劑量組最低。術(shù)后12h血紅蛋白保持水平單次劑量組及雙次劑量組明顯高于對照組（P＜0.05），其中雙次劑量組最低。術(shù)后輸血量雙次劑量組明顯低于單次劑量組和對照組（P＜0.05，見表 1）。

注：與對照組比較，aP<0.05；與單次劑量組比較，bP<0.05

2.2 實驗室檢查 3組患者術(shù)前、術(shù)后3h纖維蛋白原、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間值差異無統(tǒng)計學(xué)意義，3組患者術(shù)后3h D-二聚體均高于術(shù)前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且單次劑量組及雙次劑量組明顯低于對照組（P＜0.05，見表 2）。

2.3 并發(fā)癥觀察 所有患者切口Ⅰ/甲愈合，無下肢深靜脈栓塞癥狀，術(shù)后14d彩色多普勒檢查未發(fā)現(xiàn)下肢深靜脈血栓形成。

3 討論

目前為了減少術(shù)中失血TKA常規(guī)使用止血帶，但松止血帶后造成下肢靜脈突然擴張，加上松止血帶之前整個下肢已經(jīng)處于缺氧狀態(tài)，導(dǎo)致纖維蛋白溶解增加，患者術(shù)后失血增多，傷口引流失血主要發(fā)生在術(shù)后第1天，術(shù)后6h和12h引流量分別占總引流量的71.1%和84%[9]，另外隱性失血也被認為是TKA術(shù)后失血的主要途徑，目前隱性失血逐漸被骨外科醫(yī)生所重視，為了減少TKA術(shù)后失血，近年來各種止血措施包括引流管夾閉、自體血回輸、抗纖維蛋白溶解藥物抑肽酶、氨基乙酸、氨甲環(huán)酸等藥物均被報道使用。

氨甲環(huán)酸與纖溶酶原的賴氨酸結(jié)合位點具有高親和性，可以使賴氨酸結(jié)合位點飽和，阻止纖溶酶將纖維蛋白降解，從而達到止血的作用，并且不增加纖維蛋白合成。氨甲環(huán)酸比抑肽酶經(jīng)濟安全，其抗纖維蛋白溶解效能明顯高于氨基乙酸。本研究結(jié)果顯示，患者術(shù)后引流量、隱性失血量單次劑量組及雙次劑量組明顯低于對照組，其中雙次劑量組最低。血紅蛋白保持水平雙次劑量組明顯高于單次劑量組和對照組，術(shù)后輸血量雙次劑量組明顯低于單次劑量組和對照組。

濫用抗纖維蛋白溶解藥物會增加血栓形成的風(fēng)險，心臟外科一般使用劑量為100mg/kg。Murkin等[10]報道其在心臟外科高劑量使用氨甲環(huán)酸（60～259mg/kg）未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。Lozano等[11]對414例患者進行觀察發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸減少TKA術(shù)后失血的同時并不增加血栓形成的風(fēng)險。Tanaka等[12]報道重復(fù)劑量給藥在減少術(shù)后失血方面優(yōu)于單次給藥，并且不增加血栓形成風(fēng)險。本研究結(jié)果與其結(jié)論一致，患者術(shù)前、術(shù)后3h纖維蛋白原、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間均在正常范圍，術(shù)后3h D-二聚體單次劑量組及雙次劑量組明顯低于對照組，提示單次（1g/d）和重復(fù)劑量給藥（2g/d）對凝血功能無明顯影響，并不增加血栓形成的風(fēng)險。氨甲環(huán)酸重復(fù)劑量給藥可以顯著減少全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后失血量和輸血量，其并沒有增加術(shù)后下肢深靜脈血栓及肺栓塞的風(fēng)險。

本研究還有一些局限性，比如樣本量太少，另外由于納入標(biāo)準(zhǔn)排除了既往有血栓病史的患者，因此無法評估氨甲環(huán)酸對該類患者血栓形成的風(fēng)險，短期使用氨甲環(huán)酸是否會增加深靜脈血栓形成的遠期風(fēng)險還待進一步研究。

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