硼替佐米中間體的合成及工藝優(yōu)化

楊沖生，王 濤，沈報(bào)春

（1.昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，云南昆明 650500；2.上海交通大學(xué)藥學(xué)院，上海 201100）

硼替佐米中間體的合成及工藝優(yōu)化

楊沖生1，王 濤2，沈報(bào)春1

（1.昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，云南昆明 650500；2.上海交通大學(xué)藥學(xué)院，上海 201100）

以異丁基硼酸、（1S，2S，3R，5S）－（＋）－蒎烷二醇、二氯甲烷、ZnCl2為原料，經(jīng)過酯化反應(yīng)、金屬化反應(yīng)、親核取代反應(yīng)、水解反應(yīng)等步驟，完成了硼替佐米中間體［（aR，3aS，4S，6S，7aR）－六氫－3a，8，8－三甲基－α－（2－甲基丙基）－4，6－甲橋－1，3，2－苯并二氧硼烷－2－甲胺2，2，2－三氟乙酸鹽］的合成。此方法原料便宜易得、操作簡單、產(chǎn)物收率高、后處理方便、適合工業(yè)化生產(chǎn)。

硼替佐米；中間體；合成；優(yōu)化

多發(fā)性骨髓瘤［1］（Multiple Myeloma，MM）是發(fā)生在漿細(xì)胞的惡性克隆增殖性疾病，臨床上以骨髓中漿細(xì)胞惡性克隆增殖，分泌單克隆免疫球蛋白和廣的溶骨病變、骨質(zhì)疏松為特征［2］。2003 年5月，一種新型的靶向治療藥物硼替佐米［3］（Bortezomib）在美國被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)、難治性MM的治療，商品名為萬珂［4］。硼替佐米是人工合成的丙氨酸基硼酸衍生物，原料藥制備的關(guān)鍵在于手性中間體制備難度大、工藝復(fù)雜、原料藥不易純化，成本很高。因此，世界上大量的研究者將研究工作集中在硼替佐米新的合成工藝的開發(fā)和原料藥的純化。硼替佐米的合成路線，如圖1所示。其中，原料I、III便宜易得，化合物V能否高收率的合成，對(duì)最終結(jié)果有著至關(guān)重要的影響。

圖1 硼替佐米的合成路線Figure 1 Synthesis of Bortezomib

對(duì)于化合物V的合成，陳書峰等［5］研究者以二氯甲烷、正丁基鋰為原料藥，經(jīng)過金屬化反應(yīng)去質(zhì)子，得到金屬鹽二氯甲烷鋰，然后與硼酸三甲酯和蒎烷二醇反應(yīng)，所得物在與異丁基溴化鎂發(fā)生格式反應(yīng)，反應(yīng)中既用到格氏試劑又用到正丁基鋰，危險(xiǎn)性高，操作繁雜；孫江濤等［6］以3－甲基丁醛和苯乙胺為起始原料，經(jīng)過取代反應(yīng)，縮合反應(yīng)，選擇性的硼酸酯加成等步驟，但是反應(yīng)路線中縮合反應(yīng)用回流的方法，由于化合物有手性中心，易發(fā)生消旋；姚全興等［7］反應(yīng)路線中涉及催化氫化，加壓反應(yīng)，增加了反應(yīng)的難度；Pickersgill、Ammoscato等［8］以異丁基硼酸、蒎烷二醇為起始原料，但合成路線中后處理純化比較困難、收率不高；吳晶等［9］用3－甲基丁醛和叔丁基亞磺酰胺、雙［（－）蒎烷二醇］二硼酯為原料，鈦酸酯做縮合劑，成本昂貴、操作復(fù)雜、而且容易發(fā)生變旋、降低純度；趙俊等［10］用（1R，2R）－1，2－二環(huán)己基－1 －2－二醇與異丁基硼酸為原料，但后處理時(shí)強(qiáng)酸容易異構(gòu)化，且原料也很昂貴。郭茂君［11］采用氯代蒎烷烴酯用鄰苯二甲酰亞胺的金屬鹽親核取代，發(fā)生蓋布瑞爾反應(yīng)（Gabriel合成），反應(yīng)最后用酸處理，該法產(chǎn)率低且會(huì)伴隨副產(chǎn)物的生成，而肼解法中分離鄰苯二甲酰肼十分麻煩，另外，酯比酰胺更容易水解。本文旨在對(duì)化合物3的合成工藝進(jìn)行優(yōu)化，使其操作簡單、后處理簡便、提高合成收率。合成路線如圖2。

圖2 （1S，2R，3R，5S）－蒎烷二醇－1－三氟乙酸銨－3－甲基丁烷－1－硼酸酯的合成路線Figure 2 Synthesis of（1S，2R，3R，5S）－pinanediol ammonium acetate，3－methyl－1－trifluoromethyl－1－boronate

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

Bruker500型核磁共振波譜儀（TMS為內(nèi)標(biāo)，DMSO－d6或CDCl3為溶劑）；Agilent 1290－microOTOF液質(zhì)聯(lián)用分析儀；薄層層析及柱層析所用硅膠均為中國青島海洋化工集團(tuán)公司生產(chǎn)；其他試劑如未說明均為國產(chǎn)分析純或化學(xué)純。

1.2 合成

1.2.1 （1S，3R，5S）－蒎烷二醇－3－甲基丙烷－1－硼酸酯（2）的合成

在1L圓底燒瓶中加入（＋）－蒎烷二醇（1）（50 g，0.2 937 mol）和異丁基硼酸（29.9 g，0.293 7mol），加入500 mL無水乙醚溶解，室溫?cái)嚢? h。混合液用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，做減壓蒸餾進(jìn)一步純化，收集75℃餾分，得到無色油狀物63.2 g，收率91.2%。1H NMR（500MHz，DMSO－d6）δ：4.29（dd，J＝9Hz，2H），3.33（S，1H），2.50（dd，J＝3.5Hz，1H），2.29（S，1H），2.17（dd，J＝6.5Hz，2H），1.97（d，J＝5Hz，2H），1.94（S，1H），1.86（S，3H），1.77（S，3H），4.29 （dd，2H），1.24（t，J＝3.2，1H），0.9（d，J＝5Hz，6H），0.81（S，2H），0.67（m，2H）。

1.2.2 （1S，2R，3R，5S）－蒎烷二醇－1－氯－3－甲基丁烷－1－硼酸酯（3）的合成

二異丙基氨基鋰的合成：氬氣保護(hù)下，在500 mL三口燒瓶中加入二異丙基胺（44.5 g，0.4 405 mol）和干燥的四氫呋喃100 mL，控溫在－50℃，滴加2.5 mol／L的正丁基鋰的正己烷溶液177 mL，逐步升溫至－30℃，備用。

ZnCl2的四氫呋喃溶液的制備：在1 L圓底燒瓶中加入ZnCl2粉末（80 g，0.586 9 mol），四氫呋喃400 mL，回流攪拌1 h，備用。

氯代異丁基硼酸蒎烷酯的合成：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在1 L三口燒瓶中加入異丁基硼酸酯（3）（63.2 g，0.267 6 mol）、CH2Cl2（70 mL）和干燥的四氫呋喃（300 mL），控溫－75℃，將合成的二異丙基氨基鋰通過插管轉(zhuǎn)移到此溶液中，滴加上述氯化鋅的四氫呋喃溶液，約0.5h滴完。反應(yīng)液控溫在－78℃繼續(xù)攪拌3h，然后逐步升高溫度至室溫，旋干溶解，殘留物用石油醚（500 mL）和10%氯化銨（1 L）分液，水層用石油醚（300 mL）重提，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸，得到淺黃色油狀物68.7 g，收率90.1%.無需要進(jìn)一步純化直接做下一步反應(yīng)。

1.2.3 （1S，2R，3R，5S）－蒎烷二醇－1－六甲基硅基氨基－3－甲基丁烷－1－硼酸酯（4）的合成

在1L三口燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入六甲基二硅胺烷（51 mL，0.241 5 mol），控溫－30℃，逐滴加入2.5 mol／L正丁基鋰的正己烷溶液（97 mL，0.242 5 mol），攪拌0.5 h。將1.2.2所得物（68.7 g，0.241 5 mol）溶解于四氫呋喃（300 mL）中加入，控溫－70℃，約0.5h滴完，讓其慢慢升至室溫，攪拌過夜。TCL監(jiān)測反應(yīng)完全，蒸去溶劑，殘留物加入正己烷（500 mL），室溫?cái)嚢?h，加硅藻土過濾，濾餅用正己烷洗滌（3×30 mL），濾液濃縮得到棕色的油狀物90 g，收率為91%，無需要進(jìn)一步純化直接做下一步反應(yīng)。

1.2.4 （1S，2R，3R，5S）－蒎烷二醇－1－三氟乙酸銨－3－甲基丁烷－1－硼酸酯（5）的合成

1.2.3所得物（90 g，0.219 9 mol）溶解在乙醚（300 mL）中，加入三氟乙酸（33 mL，0.444 3mol），控溫－15℃，攪拌過夜，過濾，乙醚（2×30 mL）洗滌，得到白色固體80 g，收率82%。1H NMR （500MHz，CDCl3）δ：7.77（S，3H），4.32－4.34 （m，1H），2.91（S，1H），2.20－2.28（m，1H），2.03（S，3H），1.92（t，J＝10Hz，1H），1.85（S，2H），1.76（S，1H），1.57－1.62（dd，J＝7.5Hz，2H），1.38（S，3H），1.27（S，3H），1.12－1.13（d，J＝6Hz，1H），0.93－1.06（m，6H），0.81（S，3H）。

2 結(jié)果與討論

2.1 目標(biāo)產(chǎn)物的合成

本工作的合成中，難點(diǎn)在于氯代蒎烷酯的制備。Matteson等［12］人公布了一種通過硼酸酯同系化反應(yīng)制備α－氯代硼酸酯的方法，報(bào)道指出使用蒎烷二醇硼酸酯可以實(shí)現(xiàn)對(duì)所述同系化反應(yīng)的手性控制。Shenvi等［13］人描述了一種在路易斯酸催化下，通過重排所述中間體硼酸鹽絡(luò)合物［14］來同系化硼酸酯的改進(jìn)方法，報(bào)道中說到該路易斯酸能夠促進(jìn)所述重排反應(yīng)并將α－碳原子上的差向異構(gòu)作用最小化。在合成中作者采用了蒎烷二醇酯來實(shí)現(xiàn)對(duì)同系化手性的控制，使用ZnCl2做路易斯酸來實(shí)現(xiàn)重排反應(yīng)并并確保α－碳原子上的差向異構(gòu)作用最小化。二異丙基胺的pKa值為36，LDA是一個(gè)很強(qiáng)的有機(jī)堿，可以對(duì)大部分的醇、酸和含α－氫的羰基化物有拔氫的作用，反應(yīng)中，作者制備的是LDA的四氫呋喃溶液，為了防止拔氫，控制溫度在－70℃左右。

2.2 （1S，2R，3R，5S）－蒎烷二醇－1－氯－3－甲基丁烷－1－硼酸酯合成（1S，2R，3R，5S）－蒎烷二醇－1－氨－3－甲基丁烷－1－硼酸酯的探索

除了文中的方法外，從氯代蒎烷酯轉(zhuǎn)化為氨基蒎烷酯，作者做了進(jìn)一步的合成路線與方法的研究，具體包括如下：直接取代法（用氨水作為取代基團(tuán)；蓋布瑞爾合成法）、間接轉(zhuǎn)化法（轉(zhuǎn)化為Boc胺，再脫去Boc；轉(zhuǎn)化為疊氮化物，然后疊氮化物還原），盡管如此，但并沒有取得理想的收率和效果，有的甚至不反應(yīng)，如用氨水為取代基，二氧六環(huán)為溶劑的反應(yīng)。

3 結(jié)論

以異丁基硼酸、（1S，2S，3R，5S）－（＋）－蒎烷二醇、二氯甲烷、ZnCl2為原料，經(jīng)過酯化反應(yīng)、金屬化反應(yīng)、親核取代反應(yīng)、水解反應(yīng)等步驟，完成了硼替佐米中間體（1S，2R，3R，5S）－蒎烷二醇－1－三氟乙酸銨－3－甲基丁烷－1－硼酸酯的合成。初步探索了合成條件，并對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。此方法原料便宜易得、操作簡單、產(chǎn)物收率高、后處理方便、適合工業(yè)化生產(chǎn)。

［1］ 袁振剛，侯健，周帆，等.硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療16例復(fù)發(fā)，難治性多發(fā)性骨髓瘤患者［J］.中華血液學(xué)雜志.2006，27（10）：653－655.

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The synthesise of Bortezomib Intermediate and Process Optimization

YANG Chong－sheng1，WANG Tao2，SHEN Bao－chun1
（1.Kunming Medical University，College of Pharmacy，Kunming 650500，China；2.Shanghai Jiaotong University，School of Pharmacy，Shanghai 201100，China）

In this paper，the Bortezomib intermediate was synthesized，using isobutyl acid，（1S，2S，3R，5S）－（＋）－Pinanediol，methylene chloride，ZnCl2as the starting material，with the esterification reaction，the metal reaction，nucleophilic substitution reaction，hydrolysis reaction steps，the intermediate bortezomib［（aR，3aS，4S，6S，7aR）－h(huán)exahydro－3a，8，8－trimethyl－α－（2－methylpropyl）－4，6－methano－1，3，2－benzo－dioxaborolan－2－methanamine 2，2，2－trifluoroacetate］was synthesized.This method is cheap and easy to get raw materials，with simple operation，high product yield，without post－processing through the column，suitable for industrial production.

Bortezomib；intermediates；synthesis；optimization

TQ46

A

1004-275X（2014）04-0013-04

12.3969／j.issn.1004-275X.2014.04.004

收稿：2014-03-17

楊沖生（1989－），男，碩士研究生。

*通信聯(lián)系人：沈報(bào)春，博士生導(dǎo)師，昆明醫(yī)科大學(xué)。