阿托伐他汀與阿侖膦酸鈉聯(lián)合用藥在中老年骨質(zhì)疏松治療中的應(yīng)用

趙志坤 曲峰 劉潤(rùn)梅 李良 翟紅霞 殷亞昕 張津津 夏云峰

阿托伐他汀與阿侖膦酸鈉聯(lián)合用藥在中老年骨質(zhì)疏松治療中的應(yīng)用

趙志坤 曲峰 劉潤(rùn)梅 李良 翟紅霞 殷亞昕 張津津 夏云峰

目的 研究阿托伐他汀與阿侖膦酸鈉聯(lián)合用藥對(duì)于治療骨質(zhì)疏松癥及降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的作用。方法 將 129 例分為阿侖膦酸鈉單藥組 ( 65 例 ) 以及阿侖膦酸鈉與阿托伐他汀聯(lián)合用藥組 ( 64 例 )，分別給予阿侖膦酸鈉加鈣爾奇 D 片口服以及阿侖膦酸鈉＋阿托伐他?。}爾奇 D 片聯(lián)用口服。12 個(gè)月后比較兩組間依據(jù)腰部疼痛評(píng)分而得出的總有效率，觀測(cè)骨密度的變化并分析骨質(zhì)疏松治療后新增頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚病例發(fā)生情況。結(jié)果 治療 12 個(gè)月后，聯(lián)合用藥組基于疼痛評(píng)分的總有效率與阿侖膦酸鈉單藥組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合用藥組骨密質(zhì)值年變化率 ( 11.26±2.58 ) % 大于阿侖膦酸鈉單藥組 ( 10.07±2.75 ) % ( P＜0.05 )，聯(lián)合用藥組治療后新增頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚病例 ( 4 例 ) 少于阿侖膦酸鈉組 ( 14 例 ) ( P＜0.05 )。結(jié)論 阿侖膦酸鈉、阿托伐他汀聯(lián)用，對(duì)于治療骨質(zhì)疏松癥具有更好療效，并且可有效降低動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合用藥優(yōu)于阿侖膦酸鈉單一用藥。

藥物療法，聯(lián)合；骨質(zhì)疏松；中年人；老年人；阿托伐他汀；阿侖膦酸鈉

骨質(zhì)疏松癥是由于多種原因?qū)е碌墓敲芏群凸琴|(zhì)量下降，骨微結(jié)構(gòu)破壞，造成骨脆性增加，從而容易發(fā)生骨折的全身性骨病，是中老年人中的常見(jiàn)病[1]。其主要的治療手段有：飲食治療，補(bǔ)充鈣劑，藥物干預(yù)等。目前使用較多的主要是以阿侖膦酸鈉為代表的雙膦酸鹽類藥物以及促進(jìn)成骨的藥物。我科在對(duì)中老年骨質(zhì)疏松癥患者的治療中發(fā)現(xiàn)，阿侖膦酸鈉片 ( 福善美 ) 配合使用阿托伐他汀在治療骨質(zhì)疏松癥、減少藥物副作用以及降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)等方面取得了一定的臨床效果。

資料與方法

一、一般資料

2011 年 11 月至 2012 年 4 月，我院老年門診就診的骨質(zhì)疏松癥患者 129 例，其中男 59 例，女70 例。年齡 54～80 歲，平均 66 歲?；颊呔行乇郴蜓刻弁?，可隨意活動(dòng)。骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)為L(zhǎng)2～L4骨密度測(cè)量值＜-2.5 SD。排除患有活動(dòng)性骨關(guān)節(jié)病及其它原因引起的胸背或腰部疼痛、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、Paget 病、腎性維生素 D 缺乏性佝僂病、骨軟化癥、強(qiáng)直性脊柱炎、嚴(yán)重脊柱側(cè)彎等異常而骨密度測(cè)量者；入組前 6 個(gè)月使用過(guò)影響骨代謝藥物 ( 如雌激素、孕激素 ) 者 ( 皮膚、陰道局部使用少于 7 天者除外 )；使用化療藥物者；慢性病需長(zhǎng)期治療者。

二、分組及治療

骨質(zhì)疏松患者分為阿侖膦酸鈉單藥組和阿侖膦酸鈉與阿托伐他汀聯(lián)合用藥組兩組，阿侖膦酸鈉單藥組入選標(biāo)準(zhǔn)為有骨質(zhì)疏松但無(wú)低密度脂蛋白 ( LDL ) 增高 ( LDL ＜3.4 mmol / L )，共 65 例；阿侖膦酸鈉與阿托伐他汀聯(lián)合用藥組入選標(biāo)準(zhǔn)為有骨質(zhì)疏松且低密度脂蛋白 ( LDL ) 增高 ( LDL≥3.4 mmol / L )，共 64 例。治療前兩組的年齡、性別、骨質(zhì)疏松總體水平、治療前疼痛等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ( P＞0.05 )，單藥組治療前頸動(dòng)脈 IMT ( 0.81±0.23 ) mm 小于聯(lián)合用藥組治療前頸動(dòng)脈 IMT ( 0.92±0.17 ) mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ( P＜0.05 )。

阿侖膦酸鈉單藥組使用阿侖膦酸鈉 1 次 / 周，70 mg / 次，口服，加鈣爾奇 D 片，1 次 / 日，600 mg ( 元素鈣，合 1 粒 ) / 次，睡前口服，連續(xù)服用 12 個(gè)月。阿侖膦酸鈉與阿托伐他汀聯(lián)合用藥組使用阿侖膦酸鈉＋阿托伐他?。}爾奇 D 片聯(lián)用，阿侖膦酸鈉片 1 次 / 周，70 mg / 次；阿托伐他汀片 1 次 / 日，20 mg / 次；鈣爾奇 D 片 1 次 / 日，600 mg / 次，睡前口服。連續(xù)服用 12 個(gè)月。

三、評(píng)價(jià)指標(biāo)

1. 胸背或者腰部疼痛程度：以視覺(jué)疼痛評(píng)分( visual analogue scale / score，VAS ) 標(biāo)準(zhǔn) ( 0～10 分 )進(jìn)行評(píng)定，0 分：無(wú)痛；3 分以下：有輕微的疼痛，患者能忍受；4～6 分：患者疼痛并影響睡眠，尚能忍受；7～10 分：患者有漸強(qiáng)烈的疼痛，疼痛難忍。治療后評(píng)分減少 4 分以上為顯效，減少 2 分為有效，評(píng)分減少小于 2 分甚至增加為無(wú)效。

2. 骨密質(zhì)測(cè)定：采用 DXA 雙能 X 線吸收骨密度儀測(cè)量腰椎總骨密質(zhì)值變化率。骨密質(zhì)值變化率＝( 用藥后－用藥前 ) / 用藥前×100%。

3. 骨質(zhì)疏松治療后動(dòng)脈硬化風(fēng)險(xiǎn)測(cè)定：頸部血管超聲 ( Philips IU22，探頭頻率為 7.5 MHz ) 測(cè)定頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度 ( intima media thickness，IMT )：順序檢查雙側(cè)頸總動(dòng)脈、球部和頸內(nèi)動(dòng)脈，取整個(gè)系統(tǒng)中 IMT 最大的部位為觀察對(duì)象，連續(xù)觀察 3 個(gè)心動(dòng)周期，取平均值。根據(jù)中國(guó)高血壓指南中的建議，頸動(dòng)脈系統(tǒng)中 IMT ≥0.9 mm 為內(nèi)中膜增厚，認(rèn)為高動(dòng)脈硬化風(fēng)險(xiǎn)[2]。

結(jié) 果

兩組患者接受完整治療，均未見(jiàn)胃腸道等不良反應(yīng)。

1. 疼痛改善情況：表1 可見(jiàn)，治療 12 個(gè)月后評(píng)估療效，聯(lián)合用藥組有效率與阿侖膦酸鈉組間差異無(wú)顯著性 ( χ2＝0.1589，P＝0.6901 )。

2. 骨密質(zhì)值年變化率 ( % ) 的比較：聯(lián)合用藥組骨密度質(zhì)值年變化率 ( 11.26 ±2.58 ) % 大于阿侖膦酸鈉單藥組 ( 10.07±2.75 ) %，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( t＝2.501，P＝0.0137 )。

3. 骨質(zhì)疏松治療后動(dòng)脈硬化風(fēng)險(xiǎn)變化情況：表2 可見(jiàn)，治療 12 個(gè)月后評(píng)估療效，聯(lián)合用藥組治療后新增內(nèi)中膜增厚病例少于阿侖膦酸鈉組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ( χ2＝5.0691，P＝0.0244 )。

表1 2 組患者治療后疼痛緩解比較Tab.1 The comparison of pain relief after the treatment between the 2 groups

表2 2 組患者治療后新增內(nèi)中膜增厚患者比較Tab.2 The comparison of new cases with increased intima-media thickness after the treatment between the 2 groups

討 論

骨質(zhì)疏松癥是以是以骨組織顯微結(jié)構(gòu)受損，骨礦成分和骨基質(zhì)等比例不斷減少， 骨質(zhì)變薄，骨小梁數(shù)量減少，骨脆性增加和骨折危險(xiǎn)度升高的一種全身骨代謝障礙的疾病[3]。骨質(zhì)疏松時(shí)骨吸收增多和骨形成減少引起平衡失調(diào)，最終導(dǎo)致骨微結(jié)構(gòu)的變化和骨量減少，其主要病理改變?yōu)? 骨微結(jié)構(gòu)退變、骨量減少、骨力學(xué)強(qiáng)度下降?？沙霈F(xiàn)胸背、腰部疼痛等臨床癥狀。目前治療骨質(zhì)疏松的原則是減少骨量丟失和去除疼痛[4]。同骨質(zhì)疏松類似，動(dòng)脈粥樣硬化也存在鈣代謝異常，國(guó)外相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)兩者之間存在相關(guān)性[5-6]。骨質(zhì)疏松患者，鈣離子由骨骼游離出血，使血鈣升高，鈣離子的細(xì)胞內(nèi)流增加，可引起血管平滑肌收縮，動(dòng)脈外周阻力增加，進(jìn)一步使鈣離子在動(dòng)脈壁內(nèi)膜沉著增多，促進(jìn)血管壁粥樣硬化和鈣化[7]，可見(jiàn)動(dòng)脈粥樣硬化是骨質(zhì)疏松癥的重要并發(fā)癥。

阿侖膦酸鈉主要成份是雙磷酸鹽 ( Biphosphonate，BPs )，對(duì)骨吸收部位特別是破骨細(xì)胞作用的部位存在競(jìng)爭(zhēng)性靶點(diǎn)，能抑制破骨細(xì)胞活性，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，干擾破骨細(xì)胞附著[8]，另一方面，該藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)使其能夠特異性緊密吸附在骨質(zhì)羥基磷灰石表面，減少骨量丟失，延長(zhǎng)礦化時(shí)間，從而使骨密質(zhì)值逐漸增加，是目前治療骨質(zhì)疏松癥的主要藥物[9]。

近年來(lái)的研究也顯示，阿托伐他汀具有許多降脂之外的生物作用，如擴(kuò)張血管、抗氧化、抗炎癥、免疫調(diào)節(jié)等[10]。Mundy 等[11]發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能特異性增加成骨細(xì)胞 BMP-2 啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而促進(jìn) BMP-2 分子的表達(dá)，在體外或體內(nèi)都能促進(jìn)骨形成。Ohnaka 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，HMG-CoA 還原酶的下游代謝產(chǎn)物可以抑制由他汀類藥物誘導(dǎo)的 BMP-2 mRNA 水平上調(diào)，推測(cè)他汀類藥物可能是通過(guò)抑制HMG-CoA 還原酶的活性進(jìn)而影響 BMP-2 產(chǎn)生促進(jìn)成骨作用。

本研究選用骨密度年變化率進(jìn)行比較，進(jìn)一步避免了組間骨密度基礎(chǔ)水平的干擾，更好地表現(xiàn)了治療期間的骨密度變化。結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組骨密質(zhì)值增加更多，我們分析是由于將阿侖膦酸鈉與阿托伐他汀及鈣爾奇 D 聯(lián)合使用，既可利用阿侖膦酸鈉抑制破骨和延長(zhǎng)礦化，也發(fā)揮了阿托伐他汀促進(jìn)成骨的作用，使阿侖膦酸鈉與阿托伐他汀在增加骨密度上產(chǎn)生了協(xié)同效應(yīng)。

通過(guò)本研究也可發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于單獨(dú)使用阿侖膦酸鈉，聯(lián)合用藥 12 個(gè)月后有更少新增內(nèi)中膜增厚病例。由于評(píng)價(jià)指標(biāo)為新增內(nèi)中膜增厚病例，避免了兩組治療前 IMT 不同的影響，只反映治療過(guò)程中總體 IMT 的變化，可見(jiàn)聯(lián)合用藥降低動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的效果好于單獨(dú)使用阿侖膦酸鈉。我們認(rèn)為其原因是若單獨(dú)使用阿侖膦酸鈉，治療期間血鈣濃度不能立即恢復(fù)正常，動(dòng)脈外周阻力依然有所增加，有利于 LDL 攜帶的膽固醇積存在動(dòng)脈壁上。而聯(lián)合用藥不僅可降低血漿膽固醇，而且通過(guò)平衡成骨破骨活動(dòng)可以更好穩(wěn)定血鈣環(huán)境，有效降低了因骨質(zhì)疏松繼發(fā)引起動(dòng)脈硬化的風(fēng)險(xiǎn)。

聯(lián)合用藥組與阿侖膦酸鈉組疼痛癥狀的改善無(wú)明顯差別可能由于治療 12 個(gè)月后，阿侖膦酸鈉組的骨量也有相當(dāng)程度的恢復(fù)，患者的主觀感覺(jué)已不明顯，加之我們將顯效和有效都算作治療有效來(lái)比較，所以兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究?jī)H比較了對(duì)結(jié)果有影響的年齡、性別、骨質(zhì)疏松總體水平、治療前疼痛及治療前頸動(dòng)脈 IMT 等基線水平，認(rèn)為不會(huì)對(duì)研究產(chǎn)生干擾；對(duì) LDL 基線水平未作過(guò)多考慮，需要進(jìn)一步臨床研究予以完善。

綜上所述，阿侖膦酸鈉、阿托伐他汀和鈣爾奇D 聯(lián)用，在防治骨質(zhì)疏松癥方面具有互補(bǔ)和相互促進(jìn)的作用，并且可有效防治并發(fā)癥，聯(lián)合用藥優(yōu)于單一用藥。

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( 本文編輯：馬超 )

第七屆中國(guó)骨科醫(yī)師年會(huì)通知

第七屆中國(guó)骨科醫(yī)師年會(huì)將顛覆傳統(tǒng)的授課模式，秉承與時(shí)俱進(jìn)、勇于創(chuàng)新的教育精神，充分運(yùn)用互動(dòng)網(wǎng)絡(luò)教育平臺(tái)，通過(guò)課程網(wǎng)絡(luò)直播、課程網(wǎng)上回顧等新途徑傳播教育資源。同時(shí)，本著增強(qiáng)課程實(shí)用性的理念，加重實(shí)體操作講解項(xiàng)目的比重，以授課連同手術(shù)演示的嶄新教育形式結(jié)合網(wǎng)絡(luò)化教育平臺(tái)進(jìn)行全方位、立體化的教育資源傳播。會(huì)議期間，除繼續(xù)以往的理論課程外，更增加多形式的 WORKSHOP、實(shí)況手術(shù)錄像轉(zhuǎn)播等多樣的培訓(xùn)模式，將為不同層級(jí)的醫(yī)生群體提供一個(gè)良好的學(xué)術(shù)互動(dòng)交流媒介，為廣大骨科醫(yī)生帶來(lái)一場(chǎng)學(xué)術(shù)交流與繼續(xù)教育的盛宴！

1. 會(huì)議時(shí)間：2014 年 5 月 9 日至 11 日

2. 會(huì)議地點(diǎn)：中國(guó)北京九華山莊

3. 學(xué)分授予：國(guó)際級(jí) I 類繼續(xù)教育學(xué)分

4. 會(huì)議費(fèi)用：

( 1 ) 正式代表1000 元，1300 元 ( 含餐費(fèi) )；

( 2 ) CAOS 會(huì)員代表800 元，1100 元 ( 含餐費(fèi) )；

( 3 ) 研究生、學(xué)生 600 元，800 元（含餐費(fèi)）。研究生注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)必須出示帶照片的有效學(xué)生證，否則視為全費(fèi)代表。

5. 注冊(cè)程序：

登錄會(huì)議網(wǎng)站 ( www.caos-china.org )，點(diǎn)擊“個(gè)人代表注冊(cè)”按鈕，在線填寫(xiě)注冊(cè)信息。注冊(cè) 10 人（含）以上的單位或公司請(qǐng)點(diǎn)擊"團(tuán)隊(duì)代表注冊(cè)"按鈕進(jìn)行注冊(cè)。上網(wǎng)有困難的代表可以向大會(huì)秘書(shū)處索取并填寫(xiě)注冊(cè)表，連同匯款憑證于規(guī)定日期前通過(guò)傳真或郵寄的方式遞交至大會(huì)秘書(shū)處 ( 匯款方式請(qǐng)咨詢會(huì)議主辦單位—中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)骨科醫(yī)師分會(huì) )。

6. 聯(lián)系人及地址：

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)骨科醫(yī)師分會(huì)

010-51921376，010-64174393

E-mail：info@caos-china.org

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)骨科醫(yī)師分會(huì)

Combined usage of atorvastatin and alendronate in the treatment of middle-aged and elderly patients with osteoporosis

ZHAO Zhi-kun, QU Feng, LIU Run-mei, LI Liang, ZHAI Hong-xia, YIN Ya-xin, ZHANG Jin-jin, XIA Yun-feng. The 1st Ward of Dadre Department, the frst Affliated Hospital of the General Hospital of CPLA, Beijing, 100048, PRC

ObjectiveTo study the effects of atorvastatin and alendronate used together in the treatment of osteoporosis, and their effectiveness in reducing the risk of complications.Methods129 patients were divided into the alendronate group ( n=65 ) who had alendronate plus caltrate D through the mouth and the alendronate and atorvastatin group ( n=64 ) who had alendronate + atorvastatin + caltrate D through the month. 12 months later, the total effective rate was compared between the 2 groups based on the lumbar pain scores. The bone density changes were observed, and the occurrence of new cases with increased carotid artery intima-media thickness was analyzed after the treatment of osteoporosis.ResultsAfter 12 months of treatment, the differences in the total effective rate based on the lumbar pain scores were not statistically signifcant between the drug combination group and the single alendronate group. The annual gradient of bone density values in the drug combination group was ( 11.26±2.58 ) %, which was greater than ( 10.07±2.75 ) % in the single alendronate group ( P＜0.05 ). There were 4 new cases with increased carotid artery intima-media thickness in the drug combination group after the treatment, and while there were 14 new cases in the single alendronate group ( P＜0.05 ).ConclusionsThe effcacy of combined usage of alendronate and atorvastatin is better than the single usage of alendronate in the treatment of osteoporosis, and the risk of the complication of atherosclerosis can be effectively reduced.

Drug therapy, combination; Osteoporosis; Middle aged; Aged; Atorvastatin; Alendronate

10.3969/j.issn.2095-252X.2014.01.011

R681

100048 北京，解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院干一科 ( 趙志坤，劉潤(rùn)梅，李良，翟紅霞，殷亞昕，張津津，夏云峰 )；100853 北京，解放軍總醫(yī)院骨科 ( 曲峰 )

夏云峰，Email: xyf304@163.com

2013-09-28 )