精神分裂癥與C270T基因多態(tài)性研究進(jìn)展*

李亞辰

(天津市安定醫(yī)院，天津 300222)

精神分裂癥是一種公認(rèn)的慢性、致殘性疾病，是在遺傳和神經(jīng)發(fā)育缺陷基礎(chǔ)上產(chǎn)生的精神障礙［1］。目前大量的研究表明，基因分析與神經(jīng)通路探究兩項(xiàng)重要技術(shù)的整合，為進(jìn)一步探究精神分裂癥相關(guān)生物學(xué)病理生理機(jī)制提供了重要的指向［2，3］。美國國立精神衛(wèi)生研究院(National Institute of Mental Health，NIMH)現(xiàn)任主席Insel［4］指出：“經(jīng)歷一個(gè)多世紀(jì)的研究，精神分裂癥的病因仍舊不得而知。近半個(gè)世紀(jì)藥物治療的廣泛應(yīng)用，并不能說明這些治療明顯改善精神分裂癥患者的預(yù)后。如果把精神分裂癥作為較晚出現(xiàn)的一種神經(jīng)發(fā)育性障礙，現(xiàn)在令人遺憾的結(jié)局也許會(huì)有所改變?！蹦X源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)作為神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育的重要神經(jīng)遞質(zhì)，與精神分裂癥的相關(guān)性逐漸成為研究的集中點(diǎn)，其中神經(jīng)營養(yǎng)因子系統(tǒng)，特別是腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的啟動(dòng)子C270T基因多態(tài)性的研究得到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。以下簡單介紹關(guān)于腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子C270T基因多態(tài)性和精神分裂癥的最新研究進(jìn)展。

1 BDNF的性質(zhì)及其功能

目前關(guān)于精神分裂癥的病因假說較多，而神經(jīng)發(fā)育障礙是精神分裂癥病因最有影響的假說。神經(jīng)營養(yǎng)因子作為神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育的重要神經(jīng)遞質(zhì)，在神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展過程中所起的作用可能非常重要［5］。而腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中最具代表性的成員之一，也是目前研究最多的一種。BDNF為一個(gè)前體肽，經(jīng)過相關(guān)蛋白酶水解后，形成有生理作用的BDNF蛋白，這種蛋白主要在大腦皮層、海馬、紋狀體等大腦相關(guān)部位表達(dá)。而編碼該前體肽的BDNF基因則較復(fù)雜，存在多個(gè)多態(tài)性標(biāo)志，該基因的啟動(dòng)子元件所在區(qū)位于BDNF基因的5'端非編碼區(qū)的C270T多態(tài)性位點(diǎn)，其中C-T轉(zhuǎn)換對BDNF基因的正常轉(zhuǎn)錄過程可能存在一定的影響，而這種影響進(jìn)一步限制BDNF蛋白的表達(dá)。這樣來看，BDNF基因C270T多態(tài)性位點(diǎn)在一定程度上與精神分裂癥的出現(xiàn)存在相關(guān)性［6］。BDNF是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，其廣泛分布于大腦各區(qū)，如皮質(zhì)、海馬、基底前腦、紋狀體和隔區(qū)等，其中以海馬區(qū)和大腦皮層最多。BDNF的主要功能就是能夠促進(jìn)生長、分化、營養(yǎng)、保護(hù)多種神經(jīng)元細(xì)胞，能增強(qiáng)突觸間的關(guān)聯(lián)性，進(jìn)一步影響神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)營養(yǎng)因子的合成，同樣也能夠影響學(xué)習(xí)、記憶功能［7，8］。其生理作用的發(fā)揮與酪氨酸激酶受體B(tyrosine kinase receptor，TrkB)有很大的關(guān)系，當(dāng)BDNF與TrkB結(jié)合時(shí)，受體分子二聚化，其多個(gè)酪氨酸殘基就會(huì)快速自動(dòng)磷酸化，而磷酸化的轉(zhuǎn)錄因子會(huì)進(jìn)一步移入細(xì)胞核并啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，產(chǎn)生相應(yīng)分子對神經(jīng)元的保護(hù)和促進(jìn)再生作用［7，8］。

2 BDNF與精神分裂癥

2.1 國外研究 精神分裂癥作為一種慢性的精神障礙，很大程度上損害患者的社會(huì)功能，降低患者的生活質(zhì)量。目前其病因仍不明確，但促使其發(fā)病的因素卻很多，主要包括遺傳因素、環(huán)境因素、生物學(xué)因素和社會(huì)心理因素等［9］。Durany等通過對患者死后大腦的解剖發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者在一些大腦區(qū)，尤其是新皮質(zhì)及邊緣系統(tǒng)，BDNF水平較正常人群明顯降低。目前研究可以肯定的是，精神分裂癥可能是多基因遺傳性疾病，其遺傳度可能達(dá)到80% ～85%［10-12］。國外有研究顯示，精神分裂癥患者BDNF基因攜帶C270T變異型者明顯高于正常對照組，這些研究的發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步表明BDNF基因C270T多態(tài)性可能與個(gè)體患精神分裂癥易感性有關(guān)［13］。BDNF在神經(jīng)元的發(fā)育、存活、重塑等過程中起著重要的作用，同時(shí)在學(xué)習(xí)、記憶等與邊緣系統(tǒng)相關(guān)的功能的突觸調(diào)節(jié)中有著不可替代的作用，尤其是在海馬區(qū)促進(jìn)突觸傳遞長時(shí)程增強(qiáng)過程［14］。學(xué)習(xí)、記憶的過程正是神經(jīng)元突觸不斷重塑的過程，也是其發(fā)生的生理基礎(chǔ)［15］。認(rèn)知功能障礙是精神分裂癥的核心和很難改善的癥狀，在前驅(qū)期就已經(jīng)出現(xiàn)，持續(xù)于疾病的整個(gè)過程，具有明顯的遺傳傾向。而學(xué)習(xí)、記憶功能是認(rèn)知功能的重要部分，因此可以推斷BDNF與精神分裂癥認(rèn)知功能障礙存在一定的關(guān)聯(lián)。

2.2 國內(nèi)研究 國內(nèi)有一項(xiàng)關(guān)于124名精神分裂癥患者的研究［16］，采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)技術(shù)和限制性片段長度多態(tài)性的方法，對BDNF基因C270T多態(tài)性進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)二者存在明顯的相關(guān)性。同時(shí)也有研究對BDNF基因C270T多態(tài)性位點(diǎn)基因型與PANSS量表分的相關(guān)性進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)［17］，精神分裂癥患者T等位基因，以及C/T基因型的水平明顯增加，而C/C基因型患者PANSS陰性量表分和一般病理情況得分顯著低于C/T基因型患者，但并未發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的臨床表現(xiàn)與BDNF基因C270T的多態(tài)性有關(guān)，但發(fā)現(xiàn)BDNF的T等位基因變異可能與精神分裂癥的病理癥狀存在關(guān)聯(lián)性。郭素清等［18］通過對91個(gè)精神分裂癥核心家系進(jìn)行單體型相對風(fēng)險(xiǎn)和傳遞不平衡檢驗(yàn)對精神分裂癥與BDNF基因C270T多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，與此同時(shí)分析該位點(diǎn)與PANSS各因子分的關(guān)系后未發(fā)現(xiàn)BDNF基因C270T多態(tài)性與精神分裂癥存在相關(guān)性。但也發(fā)現(xiàn)陽性癥狀患者存在明顯的T等位基因。葉萌等［19］通過對山東地區(qū)漢族精神分裂癥患者研究發(fā)現(xiàn)，BDNF基因C270T多態(tài)性可增加精神分裂癥的發(fā)病，病例組的C/T基因型分布頻率與正常對照組相比較存在顯著的差異，同時(shí)病例組的T等位基因分布頻率顯著高于正常對照組，進(jìn)一步說明BDNF基因C270T多態(tài)性與精神分裂癥的臨床癥狀可能有一定的相關(guān)性。

3 總結(jié)

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的缺乏影響著神經(jīng)元細(xì)胞的發(fā)育，而精神分裂癥患者不但神經(jīng)元偏小、數(shù)量減少，同時(shí)分布也存在異常，而且神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生也存在功能障礙，這些均可能與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子基因表達(dá)異常有關(guān)。精神分裂癥是一組復(fù)雜的慢性疾病，可能存在著多個(gè)中效或微效的基因變異，而這些基因變異可能進(jìn)一步引起神經(jīng)環(huán)路功能異常，導(dǎo)致出現(xiàn)臨床癥狀。而隨著研究手段的發(fā)展，其病因?qū)W和病理生理學(xué)的機(jī)制可能被進(jìn)一步闡明，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥可能是幾種疾病的復(fù)合體，而非一個(gè)單純的疾?。?0］。目前有大量研究表明，精神分裂癥存在明顯的腦神經(jīng)發(fā)育缺陷，并在其基礎(chǔ)上產(chǎn)生，影像學(xué)發(fā)現(xiàn)在其發(fā)展過程中有部分腦區(qū)萎縮明顯。而盡早識別和診斷并能夠盡早采取藥物或其他有效干預(yù)，對延緩疾病的發(fā)展顯得尤為重要，在一定程度上還可能延緩或阻止患者出現(xiàn)腦萎縮和相關(guān)功能的喪失［21］。而C270T基因多態(tài)性在精神分裂癥的發(fā)生、發(fā)展中所起的作用仍未完全闡明，仍有待對精神分裂癥進(jìn)行深入的研究，如Insel所說：“精神分裂癥作為神經(jīng)發(fā)育性障礙的‘革新思考’，不同于過去一個(gè)世紀(jì)對疾病的認(rèn)識，在未來10年將產(chǎn)生診斷和治愈的新希望”。

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