非甲狀腺病態(tài)綜合征和急性心肌梗死預(yù)后相關(guān)性的Meta分析

王俊薇，任 穎，邵 琦，魏 盟

隨著甲狀腺疾病和心血管關(guān)系問題的提出，已有較多臨床研究和Meta分析對其進(jìn)行探究。Singh等[1]的Meta分析指出亞臨床甲減患者中冠心病發(fā)病和遠(yuǎn)期心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)高于甲狀腺功能正常人群。Rodondi等[2]的Meta分析指出促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)值高于10 mU/L的亞臨床甲減患者，心血管死亡發(fā)生率更高。但有關(guān)非甲狀腺疾病的甲狀腺功能異常對心血管的影響尚無定論。非甲狀腺病態(tài)綜合征(non-thyroidal illness syndrome，NTIS) 指非甲狀腺疾病患者中，血清游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3) 低于參考范圍下限,伴或不伴游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、TSH的改變，常見于危重疾病患者[3-4]。急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是心血管疾病中最常見的危重癥[5]，患者中NTIS的發(fā)生率很高。因此，本研究通過Meta分析綜合評價(jià)NTIS對AMI預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 納入文獻(xiàn)為原始研究，研究類型為流行病學(xué)研究中的隊(duì)列研究，排除非成人的相關(guān)研究、病例對照研究、橫斷面研究、二次研究、評論、新聞、綜述等。語言類型包括中文、英文文獻(xiàn)。

1.1.2 研究對象 納入文獻(xiàn)均為AMI患者。AMI 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合歐洲心臟病學(xué)會 / 美國心臟病學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除感染、心臟衰竭或腎臟衰竭等、腫瘤或結(jié)核等消耗性疾病、嚴(yán)重殘疾或精神異常、近期接受胺碘酮或類固醇類藥物治療、甲狀腺疾病患者。

1.1.3 暴露因素 納入關(guān)于NTIS組和正常甲狀腺功能(euthyroid，EU)組患者預(yù)后的研究，排除只描述NTIS患者或是分組不明確的研究。NTIS的定義為FT3低于參考范圍下限[3]。

1.1.4 效應(yīng)指標(biāo) 效應(yīng)指標(biāo)為兩組患者近期(30 d及以內(nèi))、遠(yuǎn)期(1年及以上)死亡率和嚴(yán)重心血管事件發(fā)生率，腎功能損害。嚴(yán)重心血管事件為：再次心肌梗死、惡性心律失常(頻發(fā)室性期前收縮、室性心動過速、心室纖顫、心房撲動、心房纖顫、Ⅱ度Ⅱ型至Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯)、心源性休克。腎功能損害用肌酐值高于參考范圍上限表示。

1.2 文獻(xiàn)來源 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、ISI Web of knowledge、Scopus、Ovid、EMBase、EBSCO、The Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(CBM)、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國維普資訊網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中關(guān)于NTIS和AMI患者的文獻(xiàn)。檢索時間均為從建立數(shù)據(jù)庫至2013-12-30；補(bǔ)充檢索Google Scholar；登錄作者主頁搜集遺漏、未發(fā)表的文獻(xiàn)；根據(jù)參考文獻(xiàn)進(jìn)行人工檢索，彌補(bǔ)缺漏。

1.3 檢索策略及文獻(xiàn)篩選 英文檢索策略：("Euthyroid Sick Syndrome" OR "Non-thyroidal Illness Syndrome" OR "Low T3 Syndrome" OR "triiodothyronine") AND("myocardial infarction" OR "acute myocardial Ischemia")；中文檢索策略：(非甲狀腺病態(tài)綜合征或低FT3) 和心肌梗死。由2名研究者獨(dú)立瀏覽題目、摘要，選擇文獻(xiàn)，對有異議的文獻(xiàn)進(jìn)行討論或借鑒第3方的意見最終達(dá)成統(tǒng)一。然后進(jìn)一步查找、閱讀全文。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 由2名研究人員根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)的推薦使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)的隊(duì)列研究量表進(jìn)行獨(dú)立的質(zhì)量評價(jià),評價(jià)內(nèi)容包括研究人群選擇、組間可比性、結(jié)果測量3個方面，滿分為9分[7]。對有異議的文獻(xiàn)通過討論或第3方的意見達(dá)成一致。

1.5 資料提取 由2名研究人員獨(dú)立完成對納入文獻(xiàn)的信息提取，內(nèi)容包括：(1)文獻(xiàn)基本信息：作者、出版時間、研究樣本量、年齡分布、隨訪時間；(2)效應(yīng)指標(biāo)：NTIS組和EU組的近、遠(yuǎn)期死亡率和嚴(yán)重心血管事件發(fā)生率，腎功能指標(biāo)。如有分歧，討論或經(jīng)第3方解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Stata/SE 11.0軟件對效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量表示。如各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2≤50%和P≥0.1)時，則采用Mantel-Haenszel[8]固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)；如各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2>50%或P<0.1)，采用DerSimonian-Laird[9]隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，研究間異質(zhì)性用τ2值來表示。其中二分類變量資料用合并相對危險(xiǎn)度(RR)及95%可信區(qū)間(CI)表示，連續(xù)性變量資料計(jì)算用加權(quán)均數(shù)差(WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及其95%CI表示，合并效應(yīng)量的假設(shè)檢驗(yàn)用Z檢驗(yàn)。用Meta回歸分析探究異質(zhì)性來源，研究間殘差用τ2表示，用限制性最大似然估計(jì)法來解釋研究間變異。通過考察單項(xiàng)研究對總合并效應(yīng)量影響的方法進(jìn)行敏感度分析。采用Begg秩和檢驗(yàn)、Egger線性回歸分析發(fā)表性偏倚。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究的基本特征 初檢到英文文獻(xiàn)共1 009篇，中文文獻(xiàn)共139篇，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行題目、摘要、全文篩選，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。最終納入文獻(xiàn)5篇[10-14]，研究累積患者共2 272例，其中 NTIS組567例，EU組1 705例。納入研究中AMI患者的NTIS發(fā)生率為7.2%～49.0%，年齡為56～69歲，其中男性患者占66%～83%。4篇[11-14]研究校正了年齡，2篇[11,13]研究校正了性別和既往病史，4篇[11-14]研究校正了重要生化指標(biāo)，4篇[10,12-14]隨訪時間為12個月及以上(見表1)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 納入的5篇隊(duì)列研究中，NTIS組具有代表性，EU組選擇方法明確，暴露因素確定方法明確，研究起始無效應(yīng)指標(biāo)，研究結(jié)果明確客觀，研究無數(shù)據(jù)缺失或已對缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 近期死亡率、嚴(yán)重心血管事件發(fā)生率 4篇文獻(xiàn)[11-14]報(bào)道了近期死亡率，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=67.9%，P<0.1)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析顯示，NTIS組AMI患者的近期死亡率與EU組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,〔RR=4.33，95%CI(1.59，11.79)，Z=2.86，P<0.05，τ2=0.63，見圖2〕；4篇文獻(xiàn)[11-14]報(bào)道了近期嚴(yán)重心血管事件發(fā)生率，各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P>0.1)，故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析顯示，NTIS組AMI患者的近期嚴(yán)重心血管事件發(fā)生率與EU組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=2.38，95%CI(1.77，3.18)，Z=6.41，P<0.05，見圖3〕。

圖2 兩組近期死亡率的比較Figure 2 Comparison of recent mortality rates between the two groups

圖3 兩組近期嚴(yán)重心血管事件發(fā)生率的比較Figure 3 Comparison of recent incidence of serious cardiovascular events between the two groups

2.3.2 遠(yuǎn)期死亡率、嚴(yán)重心血管事件發(fā)生率 4篇文獻(xiàn)[10,12-14]報(bào)道了遠(yuǎn)期死亡率，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=80.7%，P<0.1)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析顯示，NTIS組AMI患者的遠(yuǎn)期死亡率與EU組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=2.71，95%CI(1.28，5.74)，Z=2.61，P<0.05，τ2=0.45，見圖4〕；3篇文獻(xiàn)[12-14]報(bào)道了遠(yuǎn)期嚴(yán)重心血管事件發(fā)生率，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=65.5%，P<0.1)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析顯示，NTIS組AMI患者的遠(yuǎn)期嚴(yán)重心血管事件發(fā)生率與EU組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.91，95%CI(1.25，2.91)，Z=2.98，P<0.05，τ2=0.09，見圖5〕。

表1 納入研究基本特征Table 1 The basic characteristics of the included studies

注：- 表示無相關(guān)數(shù)據(jù)；FT3=游離三碘甲狀腺原氨酸，NTIS=非甲狀腺病態(tài)綜合征，EU=正常甲狀腺功能

圖4 兩組遠(yuǎn)期死亡率的比較Figure 4 Comparison of long-term mortality rates between the two groups

圖5 兩組遠(yuǎn)期嚴(yán)重心血管事件發(fā)生率的比較Figure 5 Comparison of long-term incidence of serious cardiovascular events between the two groups

2.3.3 腎功能 3篇文獻(xiàn)[12-14]報(bào)道了腎功能，各項(xiàng)研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=62.3%，P<0.1)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析顯示，NTIS組AMI患者的肌酐值與EU組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=0.40，95%CI(0.19，0.61)，Z=3.78，P<0.05，τ2=0.02，見圖6〕。

圖6 兩組肌酐值的比較Figure 6 Comparison of creatinine values between the two groups

2.4 敏感性分析、Meta回歸和發(fā)表性偏倚 對研究進(jìn)行敏感性分析，逐一刪除納入研究后發(fā)現(xiàn)單一研究未顯著影響各合并結(jié)果，Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。針對統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性最大的遠(yuǎn)期死亡率的合并結(jié)果進(jìn)行Meta回歸分析顯示，樣本量、隨訪時間、男性比例、校正年齡、NOS質(zhì)量評分與研究異質(zhì)性的關(guān)系均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但校正年齡使組間異質(zhì)性τ2值從0.45降低為0.21，最為明顯。對研究進(jìn)行發(fā)表性偏倚評價(jià)，Begg檢驗(yàn)(Z=1.02，P=0.308)和Egger檢驗(yàn)(t=2.08，P=0.172)顯示無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無發(fā)表性偏倚(見圖7)。

圖7 發(fā)表性偏倚漏斗圖Figure 7 Funnel plot of publication bias

3 討論

關(guān)于NTIS和AMI預(yù)后的相關(guān)性存在一定爭議，F(xiàn)riberg等[15]指出，AMI患者中30 d和1年死亡組和存活組之間FT3均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在早期研究中FT3降低被認(rèn)為是應(yīng)激時出現(xiàn)對心臟有益的適應(yīng)機(jī)制，可降低心肌代謝、減少心肌梗死面積[16]。但一些研究表明，NTIS對各種急、慢性心臟病的預(yù)后有不良影響，不利于左心室射血分?jǐn)?shù)的恢復(fù)，且存在NTIS的患者全因死亡率和心血管死亡率均增加[17]。

本研究通過Meta分析綜合評價(jià)了NTIS和AMI預(yù)后之間的關(guān)系，結(jié)果表明NTIS是AMI預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，NTIS組AMI患者近、遠(yuǎn)期死亡率較EU組患者高，近、遠(yuǎn)期嚴(yán)重心血管事件發(fā)生率也高。這可以從以往相關(guān)機(jī)制研究中得到解釋：AMI發(fā)生后FT3降低，影響左心室功能、心律活動，增加再灌注損傷，增加全身血管抵抗，超過心臟承受能力造成心力衰竭，對近期預(yù)后不利[16]；FT3減少促進(jìn)病理生長，造成心臟重構(gòu)，對遠(yuǎn)期預(yù)后產(chǎn)生不良影響[17-18]。本研究Meta分析結(jié)果顯示，NTIS組AMI患者與EU組相比，腎功能損害更明顯。有研究稱NTIS是心腎綜合征的聯(lián)系因子，心血管疾病引起的急性、慢性腎損傷和NTIS有密切關(guān)系[19]。AMI發(fā)生后，NTIS可減少腎血流量、降低腎血管對血管活性物質(zhì)刺激的敏感性、使腎血管的收縮和舒張功能失衡，引起或加重腎損害[20]。

本研究發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)期死亡率存在較高統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=80.7%)；進(jìn)行Meta回歸發(fā)現(xiàn)，校正年齡在回歸模型中使組間異質(zhì)性τ2值由原始值0.45降低為0.21，和其他因素相比下降更明顯，提示年齡是否校正可能為造成異質(zhì)性的重要來源，且無發(fā)表性偏倚，說明模型建立較好，結(jié)果較為可信。Lazzeri等[10]指出75歲以上的AMI患者中，NTIS患者和非NTIS患者的遠(yuǎn)期死亡率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此將患者年齡校正可以消除高齡對長期死亡的影響。Meta回歸分析結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義可能和本研究納入文獻(xiàn)數(shù)較少有關(guān)。

總之，本研究證明FT3可以評估AMI患者近、遠(yuǎn)期嚴(yán)重心血管不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，甲狀腺功能測定快速、廉價(jià)、方便，易于臨床推廣應(yīng)用。本次Meta分析納入研究為觀察性研究中的隊(duì)列研究，可以反映研究對象間的因果關(guān)系，今后仍需關(guān)注相關(guān)研究的更新，擴(kuò)充合并樣本量。

1 Singh S,Duggal J,Molnar J,et al.Impact of subclinical thyroid disorders on coronary heart disease,cardiovascular and all-cause mortality:A meta-analysis [J].Int J Cardiol,2008,125(1):41-48.

2 Rodondi N,den Elzen WP,Bauer DC,et al.Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality [J].JAMA,2010,304(12):1365-1374.

3 McIver B,Gorman CA.Euthyroid sick syndrome:An overview [J].Thyroid,1997,7(1):125-132.

4 Farwell AP.Nonthyroidal illness syndrome [J].Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes,2013,20(5):478-484.

5 周纓，裴林林.不同年齡組急性心肌梗死患者臨床特點(diǎn)分析[J].河北醫(yī)藥，2011,33(24):3465.

6 Thygesen K,Alpert JS,White HD.Universal definition of myocardial infarction[J].Journal of the American College of Cardiology,2007,50(22):2173-2195.

7 Stang A.Critical evaluation of the Newcastle-Ottawa scale for the assessment of the quality of nonrandomized studies in meta-analyses [J].Eur J Epidemiol,2010,25(9):603-605.

8 DerSimonian R,Laird N.Meta-analysis in clinical trials[J].Controlled Clinical Trials,1986,7(3):177-188.

9 Moher D,Liberati A,Tetzlaff J,et al.Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses:The PRISMA statement [J].Ann Intern Med,2009,151(4):264-269.

10 Lazzeri C,Sori A,Picariello C,et al.Nonthyroidal illness syndrome in ST-elevation myocardial infarction treated with mechanical revascularization [J].Int J Cardiol,2012,158(1):103-104.

11 宋秀霞,姜濤,姚曉愛，等.急性心肌梗死患者甲狀腺激素水平與冠狀動脈病變嚴(yán)重程度相關(guān)性研究[J].中國循環(huán)雜志,2012,27(1):21-24.

12 Zhang B,Peng W,Wang C,et al.A low FT3 level as a prognostic marker in patients with acute myocardial infarctions [J].Intern Med,2012,51(21):3009-3015.

13 高婧,任穎,魏盟，等.非甲狀腺病態(tài)綜合征和急性心肌梗死的臨床研究[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2013,29(11):925-930.

14 Ozcan KS,Osmonov D,Toprak E,et al.Sick euthyroid syndrome is associated with poor prognosis in patients with ST segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous intervention [J].Cardiol J,2014,21(3):238-244.

15 Friberg L,Drvota V,Bjelak AH,et al.Association between increased levels of reverse triiodothyronine and mortality after acute myocardial infarction [J].Am J Med,2001,111(9):699-703.

16 Friberg L,Werner S,Eggertsen G,et al.Rapid down-regulation of thyroid hormones in acute myocardial infarction:Is it cardioprotective in patients with angina? [J].Arch Intern Med,2002,162(12):1388-1394.

17 Iervasi G,Molinaro S,Landi P,et al.Association between increased mortality and mild thyroid dysfunction in cardiac patients [J].Arch Intern Med,2007,167(14):1526-1532.

18 Lymvaios I,Mourouzis I,Cokkinos DV,et al.Thyroid hormone and recovery of cardiac function in patients with acute myocardial infarction:A strong association? [J].Eur J Endocrinol,2011,165(1):107-114.

19 Meuwese CL,Dekkers OM,Stenvinkel P,et al.Nonthyroidal illness and the cardiorenal syndrome [J].Nat Rev Nephrol,2013,9(10):599-609.

20 Asvold BO,Bj?ro T,Vatten LJ,et al.Association of thyroid function with estimated glomerular filtration rate in a population-based study:The HUNT study [J].Eur J Endocrinol,2011,164(1):101-105.