高原性肺動(dòng)脈高壓藥物預(yù)防的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

蔣雪龍，許西琳，孫浩罡，黃 卉

高原性肺動(dòng)脈高壓(HAPH)是指正常人在短時(shí)期內(nèi)移居高原后，因低壓性缺氧引起肺小動(dòng)脈功能及器質(zhì)性改變導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力增高。早期的HAPH是由于急性缺氧引起的肺小動(dòng)脈收縮，長(zhǎng)期慢性低氧則會(huì)引起心室肌及肺血管重構(gòu)，最終發(fā)展為難治性HAPH。目前有關(guān)藥物預(yù)防HAPH的研究多為非隨機(jī)試驗(yàn)或樣本量較小，缺乏循證學(xué)證據(jù)，本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法客觀評(píng)價(jià)藥物對(duì)HAPH的預(yù)防作用及其安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)國(guó)內(nèi)外所有已發(fā)表或待發(fā)表的有關(guān)藥物預(yù)防HAPH的文獻(xiàn)，語(yǔ)種限于英文和中文；(2)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，采用隨機(jī)數(shù)字表、計(jì)算機(jī)隨機(jī)排列、拋硬幣法等分組，無(wú)論是否采用盲法；(3)目標(biāo)人群既往生活在海拔2 500 m以下地區(qū)，研究過(guò)程中暴露于高原環(huán)境下；(4)對(duì)藥物的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，主要指標(biāo)為肺動(dòng)脈壓；次要指標(biāo)包括以下1項(xiàng)或幾項(xiàng)：血壓、心率、血氧飽和度、心臟指數(shù)。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) (1)重復(fù)收錄的文獻(xiàn)中僅保留發(fā)表年份早、樣本量大和信息全面的一篇，排除剩余文獻(xiàn)；(2)因數(shù)據(jù)不完整無(wú)法利用的文獻(xiàn)；(3)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、歷史性對(duì)照、病例復(fù)習(xí)、回顧性研究和綜述性文獻(xiàn)；(4)非中文、英文文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略 (1)檢索詞：外文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞：high-altitude pulmonary hypertension，HAPH，high-altitude pulmonary edema，HAPE，RCT，randomized controlled trial，采用邏輯“AND”和“OR”；中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞：高原性肺動(dòng)脈高壓、高原性肺水腫、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用邏輯“和”與邏輯“或”；(2)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)：Cochrane圖書(shū)館、PubMed 、Elsevise、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)；(3)檢索時(shí)間：2004年11月—2013年11月；(4)檢索語(yǔ)種：中文和英文。

1.4 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者獨(dú)立地按照質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)、資料提取并交叉核對(duì)，如遇到分歧通過(guò)討論或由第三方裁定解決分歧。采用改良Jadad量表(滿分7分)對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，內(nèi)容包括是否隨機(jī)分組、是否采用隨機(jī)隱藏、是否采用雙盲法、是否對(duì)失訪及退出的病例進(jìn)行描述。1～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 Cochrane協(xié)作網(wǎng)RevMan 5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。按照數(shù)據(jù)的類型分為計(jì)量資料和計(jì)數(shù)資料，對(duì)各研究效應(yīng)量進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(Q檢驗(yàn))，若P>0.1、I2<50%認(rèn)為各研究效應(yīng)量間不存在異質(zhì)性，對(duì)計(jì)量資料采用固定效應(yīng)模型Peto法分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)和95%可信區(qū)間(95%CI)進(jìn)行分析；若P<0.1、I2>50%認(rèn)為各研究效應(yīng)量間存在異質(zhì)性，臨床上判斷各組間具有一致性需要進(jìn)行合并時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如P<0.05且無(wú)法判斷異質(zhì)性的來(lái)源，則采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的一般情況 根據(jù)制定的檢索式初檢到相關(guān)文獻(xiàn)253篇，通過(guò)閱讀文題和摘要，排除重復(fù)發(fā)表的或不符合要求的其他文獻(xiàn)如綜述、評(píng)論、回顧性文獻(xiàn)220篇，初步納入相關(guān)研究33篇，最終納入RCT文獻(xiàn)14篇[1-14]，全部為英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。共納入有關(guān)磷酸二酯酶抑制劑的文獻(xiàn)9篇，有關(guān)波生坦的文獻(xiàn)4篇，有關(guān)地塞米松的文獻(xiàn)2篇，有關(guān)乙酰唑胺和銀杏葉提取物的文獻(xiàn)1篇。試驗(yàn)組共包括185例研究對(duì)象，安慰劑組共包括168例研究對(duì)象。

2.2 Meta分析

2.2.1 肺動(dòng)脈壓 共14篇文獻(xiàn)報(bào)道了藥物對(duì)肺動(dòng)脈壓的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示I2=59%，P=0.001。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，合并效應(yīng)量MD=-6.22，95%CI(-8.24，-4.20)，總體檢驗(yàn)效能Z=6.05(P<0.000 01)。對(duì)5種藥物進(jìn)行亞組分析，其中磷酸二酯酶抑制劑治療組與安慰劑比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-6.55，95%CI(-8.72，-4.37)，P<0.000 01〕；波生坦治療組與安慰劑比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-2.39，95%CI(-7.20，2.42),P=0.33〕；地塞米松治療組與安慰劑比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-17.37，95%CI(-24.61，-10.13)，P<0.000 01，見(jiàn)圖2〕。乙酰唑胺、銀杏葉提取物均只有1篇文獻(xiàn)報(bào)道。

2.2.2 心輸出量 共5篇文獻(xiàn)報(bào)道了藥物對(duì)心輸出量的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示I2=44%，P=0.11，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，合并效應(yīng)量MD=0.55，95%CI(0.10，1.01)。對(duì)其進(jìn)行亞組分析，磷酸二酯酶抑制劑與安慰劑間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=0.65，95%CI(0.14，1.16)，P=0.01〕；波生坦、地塞米松均只有1篇文獻(xiàn)報(bào)道(見(jiàn)圖3)，乙酰唑胺、銀杏葉提取物均未見(jiàn)報(bào)道。

2.2.3 血壓 共8篇文獻(xiàn)報(bào)道了藥物對(duì)血壓的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示I2=0%，P=0.87，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，合并效應(yīng)量MD=-2.68，95%CI(-6.28，0.92)。對(duì)其進(jìn)行亞組分析，磷酸二酯酶抑制劑與安慰劑間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-1.14，95%CI(-6.29，4.01)，P=0.66〕；波生坦與安慰劑間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-2.77，95%CI(-9.17，3.64)，P=0.40〕；地塞米松與安慰劑間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-6.38，95%CI(-14.53，1.77)，P=0.13,見(jiàn)圖4〕；乙酰唑胺、銀杏葉提取物均未報(bào)道。

2.2.4 心率 共11篇文獻(xiàn)報(bào)道了藥物對(duì)心率的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示I2=65%，P=0.0004，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，合并效應(yīng)量MD=-0.67，95%CI(-6.20，4.86)。對(duì)其進(jìn)行亞組分析，磷酸二酯酶抑制劑與安慰劑間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=2.49，95%CI(-4.17，9.15)，P=0.46〕；波生坦與安慰劑間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-2.87，95%CI(-10.89，5.16)，P=0.48〕；地塞米松與安慰劑間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-16.60，95%CI(-29.22，-3.99)，P=0.01〕；乙酰唑胺、銀杏葉提取物均只有1篇報(bào)道(見(jiàn)圖5)。

2.2.5 血氧飽和度 共10篇文獻(xiàn)報(bào)道了對(duì)血氧飽和度的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示I2=52%，P=0.02，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量MD=0.83，95%CI(-0.78，2.44)。對(duì)其進(jìn)行亞組分析，磷酸二酯酶抑制劑與安慰劑間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=0.10，95%CI(-1.28，1.48)，P=0.53〕；波生坦與安慰劑間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-0.13，95%CI(-2.15，1.89),P=0.90,見(jiàn)圖6〕。

2.3 發(fā)表偏倚 繪制倒漏斗圖提示可能存在發(fā)表偏移(見(jiàn)圖7)。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)Table 1 Basic characteristics and quality evaluation of literature included

注：r=隨機(jī)，db=雙盲，pc=安慰劑對(duì)照，co=交叉，cg=平行

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

圖3 靜息狀態(tài)下藥物對(duì)心輸出量影響的森林圖Figure 3 Forest polt of the influence of drugs on cardiac output

圖4 靜息狀態(tài)下藥物對(duì)血壓影響的森林圖Figure 4 Forest polt of the influence of drugs on blood pressure

圖5 靜息狀態(tài)下藥物對(duì)心率影響的森林圖Figure 5 Forest polt of the influence of drugs on heart rate

3 討論

目前臨床用于預(yù)防HAPH的藥物主要有磷酸二酯酶抑制劑(西地那非、他達(dá)那非)、波生坦、地塞米松、乙酰唑胺、銀杏葉提取物等。磷酸二酯酶抑制劑通過(guò)抑制肺血管肌層中磷酸二酯酶-5的活性、降低環(huán)鳥(niǎo)苷酸(cGMP)的水解速率而提高胞內(nèi)cGMP水平，使肺血管平滑肌松弛，同時(shí)擴(kuò)張肺血管，降低右心室后負(fù)荷[15-16]。波生坦屬內(nèi)皮素(ET)受體抑制劑，通過(guò)作用于細(xì)胞膜上ET-1受體A 和B來(lái)拮抗ET-1、擴(kuò)張肺血管，減輕肺動(dòng)脈高壓，逆轉(zhuǎn)肺血管的重塑。地塞米松屬糖皮質(zhì)激素，通過(guò)抗氧化、抗炎及增加肺組織一氧化氮合酶表達(dá)、增加肺Na+-K+-ATP酶活性[17]等多種生物學(xué)作用防治肺動(dòng)脈壓的升高。乙酰唑胺與銀杏葉提取物只有1篇文獻(xiàn)被納入，本研究暫不做分析。

圖6 靜息狀態(tài)下藥物對(duì)血氧飽和度影響的森林圖Figure 6 Forest polt of the influence of drugs on oxygen saturation

圖7 納入文獻(xiàn)的漏斗圖Figure 7 The funnel plots of literature included

3.1 肺動(dòng)脈壓 從肺動(dòng)脈壓來(lái)看，試驗(yàn)組與安慰劑組相比，藥物能明顯預(yù)防HAPH。亞組分析顯示，磷酸二酯酶抑制劑和地塞米松與安慰劑相比有明顯的預(yù)防作用，而波生坦無(wú)效。

3.2 血流動(dòng)力學(xué) 本研究分析了血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化。在血壓方面，磷酸二酯酶抑制劑、波生坦、地塞米松3種藥物均對(duì)血壓無(wú)明顯影響。在心率方面，磷酸二酯酶抑制劑和波生坦與試驗(yàn)組對(duì)心率的影響間無(wú)明顯差異，提示預(yù)先給予磷酸二酯酶抑制劑與波生坦均對(duì)心臟收縮和左心室后負(fù)荷無(wú)明顯影響。然而地塞米松與安慰劑對(duì)心率的改變間有明顯差異，提示預(yù)先給予地塞米松可減緩患者心率，降低心臟耗氧量。在心輸出量方面，與安慰劑組相比，試驗(yàn)組能明顯增加心輸出量。

3.3 血氧飽和度 在血氧飽和度方面，試驗(yàn)組與安慰劑組間無(wú)明顯差異，亞組分析亦顯示，磷酸二酯酶抑制劑、波生坦均對(duì)血氧飽和度無(wú)明顯影響，可能是由于在機(jī)體強(qiáng)大的代償作用下，血氧飽和度經(jīng)過(guò)短暫下降之后回到正常范圍。地塞米松、乙酰唑胺、銀杏葉提取物的相關(guān)報(bào)道均只有1篇。

3.4 不足 本研究存在不足之處，在采用本結(jié)論時(shí)仍需慎重考慮：(1)僅納入中文和英文的文獻(xiàn)，因此研究結(jié)果存在選擇偏倚的可能性。(2)目前有關(guān)波生坦、地塞米松、銀杏葉提取物、乙酰唑胺預(yù)防HAPH的臨床研究的文獻(xiàn)數(shù)量有限，受其方法學(xué)和報(bào)告質(zhì)量的限制，目前的證據(jù)尚不能肯定其有顯著作用。(3)部分研究為模擬高原環(huán)境，且本研究未行敏感性分析，可能導(dǎo)致實(shí)施偏倚。(4)所納入研究的樣本量均較小，且觀察時(shí)間較短，仍有必要進(jìn)一步設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),評(píng)價(jià)藥物預(yù)防HAPA的遠(yuǎn)期效果。(5)發(fā)表偏倚,因?yàn)殛幮越Y(jié)果的研究更難發(fā)表，這可能影響結(jié)果的分析。(6)可能存在其他偏倚。

綜上，從目前的證據(jù)來(lái)看，與安慰劑比較，磷酸二酯酶抑制劑、地塞米松可有效預(yù)防低海拔人群暴露高原環(huán)境下肺動(dòng)脈壓的升高，而波生坦的效果不明顯。磷酸二酯酶抑制劑在高原環(huán)境中可提高患者心輸出量，而地塞米松和波生坦尚未發(fā)現(xiàn)有此作用。

1 Ghofrani HA,Reichenberger F,Kohstall MG,et al.Sildenafil increased exercise capacity during hypoxia at low altitudes and at Mount Everest base camp:A randomized,double-blind,placebo-controlled crossover trial[J].Annals of Internal Medicine,2004,141(3):169-177.

2 Ricart A,Maristany J,Fort N,et al.Effects of sildenafil on the human response to acute hypoxia and exercise[J].High Altitude Medicine & Biology,2005,6(1):43-49.

3 Richalet JP,Gratadour P,Robach P,et al.Sildenafil inhibits altitude-induced hypoxemia and pulmonary hypertension[J].American Journal of Respiratory and Critical Care,2005,171(3):275-281.

4 Maggiorini M,Brunner-La Rocca HP,Peth S,et al.Both tadalafil and dexamethasone May reduce the incidence of high-altitude pulmonary edema:A randomized trial[J].Annals of Internal Medicine,2006,145(7):497-506.

5 Modesti PA,Vanni S,Morabito M,et al.Role of endothelin-1 in exposure to high altitude:Acute Mountain Sickness and Endothelin-1 (ACME-1)study[J].Circulation,2006,114(13):1410-1416.

6 Faoro V,Lamotte M,Deboeck G,et al.Effects of sildenafil on exercise capacity in hypoxic normal subjects[J].High Altitude Medicine & Biology,2007,8(2):155-163.

7 Kjaergaard J,Snyder EM,Hassager C,et al.Right ventricular function with hypoxic exercise:Effects of sildenafil[J].European Journal of Applied Physiology,2007,102(1):87-95.

8 Reichenberger F,Kohstall MG,Seeger T,et al.Effect of sildenafil on hypoxia-induced changes in pulmonary circulation and right ventricular function[J].Respiratory Physiology & Neurobiology,2007,159(2):196-201.

9 Faoro V,Boldingh S,Moreeld M,et al.Bosentan decreases pulmonary vascular resistance and improves exercise capacity in acute hypoxia[J].Chest,2009,135(5):1215-1222.

10 Fischler M,Maggiorini M,Dorschner L,et al.Dexamethasone but not tadalafil improves exercise capacity in adults prone to high-altitude pulmonary edema[J].Am J Respir CRIT Care Med,2009,180(4):346-352.

11 Seheult RD,Ruh K,Foster GP,et al.Prophylactic bosentan does not improve exercise capacity or lower pulmonary artery systolic pressure at high altitude[J].Respiratory Physiology Neurobiology,2009,165(2-3):123-130.

12 Pham I,Wuerzner G,Richalet JP,et al.Endothelin receptors blockade blunts hypoxia-induced increase in PAP in humans[J].European Journal of Clinical Investigation,2010,40(3):195-202.

13 Bates MG,Thompson AA,Baillie JK,et al.Sildenafil citrate for the prevention of high altitude hypoxic pulmonary hypertension:Double blind,randomized,placebo-controlled trial[J].High Altitude Medicine & Biology,2011,12(3):207-214.

14 Ke T,Wang J,Swenson E,et al.Effect of acetazolamide and gingko biloba on the human pulmonary vascular response to an acute altitude ascent[J].High Altitude Medicine Biology,2013,14(2):162-167.

15 Weimann J，Ullrich R，Hromi J，et al.Sildenafil is a pulmonary vasodilator in awake lambs with a cute pulmonary hypertension[J].Anesthesiology，2000，92(6)：1702-1712.

16 Sehermuly RT，Kreisselmeier KP，Ghofrani HA，et al.Chronic sildenafil treatment inhibits monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats[J].Am J Respir Crit Care Med，2004，169(1)：39-45.

17 Towne JE，Harrod KS，Krane CM，et al.Decreased expression of aquaporin (AQP)1 and AQP5 in mouse lung after acute viral infection[J].Am J Respir Cell Mol Biol，2000，22(1):34-44.