慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后影響因素分析

張 千,何鴻雁,彭 穎,都泓蓮,鄧存良

慢加急性乙型肝炎肝衰竭(acute-on-chronic hepatitis B virus-related liver failure,HBV-ACLF)是指在慢性乙型肝炎(乙肝)基礎(chǔ)上，患者以黃疸和/或凝血功能障礙為最初臨床表現(xiàn)的急性肝臟損害，發(fā)病4周內(nèi)合并腹腔積液和/或肝性腦病，其病情重，預(yù)后差。我國是乙肝大國，在此基礎(chǔ)上發(fā)生的HBV-ACLF發(fā)病率及死亡率高，有關(guān)乙肝重癥化防治研究成為感染病學(xué)的熱門話題，分析HBV-ACLF的誘因及其預(yù)后因素，對臨床具有重要意義。本研究就HBV-ACLF患者的臨床資料進(jìn)行總結(jié)和分析，探討其臨床特點(diǎn)及預(yù)后影響因素，以便更加有效地防治及改善其預(yù)后。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用回顧性分析法，選取2009年1月—2012年10月在瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院感染科住院治療的HBV-ACLF患者107例作為研究對象，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合“肝衰竭指南”及“2010年亞太肝病學(xué)會(APASL)慢加急性肝衰竭共識紀(jì)要”[1]，包括乙肝病毒感染及其合并甲型肝炎(甲肝)、丙型肝炎(丙肝)、戊型肝炎(戊肝)、人類皰疹病毒(EB病毒)感染等。排除由惡性腫瘤、膽總管結(jié)石等因素所致的梗阻性黃疸、溶血性黃疸及先天性疾病導(dǎo)致的高膽紅素血癥。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 收集患者的臨床資料，按統(tǒng)一自制調(diào)查表進(jìn)行登記，內(nèi)容包括：患者年齡、性別、住院時間、臨床表現(xiàn)、生化檢查結(jié)果(肝功能、腎功能、電解質(zhì))、凝血檢驗(yàn)、血常規(guī)、肝炎病毒血清學(xué)標(biāo)志物(甲肝、乙肝、丙肝、戊肝標(biāo)志物)及乙肝病毒DNA定量(HBV-DNA定量)、住院經(jīng)過及疾病轉(zhuǎn)歸，并應(yīng)用統(tǒng)計的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)計算終末期肝病模型評分(MELD)= 3.8×ln〔總膽紅素(TBil)〕(mg/dl) + 11.2 ×ln〔國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)〕 + 9.6 ×ln 肌酐(mg/dl) + 6.4 ×(病因：膽汁淤積性或酒精性為0，其他為1)。

1.2.2 預(yù)后判斷 以出院狀況及在院死亡為判斷終點(diǎn)。好轉(zhuǎn)為癥狀、體征明顯恢復(fù)，肝功能明顯改善〔血清膽紅素及谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)下降50%以上〕；未愈為經(jīng)積極治療后病情無明顯好轉(zhuǎn)；惡化為病情進(jìn)展，或出現(xiàn)臟器衰竭等生命體征不穩(wěn)定表現(xiàn)。并根據(jù)預(yù)后情況將患者分為好轉(zhuǎn)組和未愈/惡化組。記錄患者并發(fā)癥發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 107例HBV-ACLF患者中男93例(86.9%)，女14例(13.1%)；年齡16～76歲，平均(41.5±11.2)歲；住院時間為1～76 d，中位住院時間為14 d。

2.2 HBV-ACLF發(fā)病誘因分析 HBV-ACLF誘因前3位分別為：乙肝病毒活動(占56.2%)、誘因不明(占13.1%)、乙肝病毒活動+酒精和乙肝病毒活動+勞累(均占6.5%)。各種誘因中乙肝病毒活動+丙肝、乙肝病毒活動+艾滋病毒感染、乙肝病毒活動+藥物損害誘發(fā)的肝衰竭未愈/惡化率最高(均為100.0%，見表1)。

表1 HBV-ACLF患者誘因分析Table 1 The inducement analysis of HBV-ACLF

2.3 臨床預(yù)后影響因素單因素分析 好轉(zhuǎn)組48例(44.9%)，未愈/惡化組59例(55.1%)。好轉(zhuǎn)組與未愈/惡化組的年齡、清蛋白、血紅蛋白、血小板計數(shù)、凝血酶原時間活動度(PTA)、INR、TBiL、直接膽紅素(DBiL)、血鈉、MELD評分、HBV-DNA定量、抗病毒藥物使用率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而性別、E抗原陽性率、ALT、白細(xì)胞計數(shù)、血鉀、血鈣、甲胎蛋白、肌酐比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

表2 HBV-ACLF臨床預(yù)后影響因素單因素分析Table 2 Univariate analysis of clinical prognostic factors of HBV-ACLF

注：*為χ2值；INR=國際標(biāo)準(zhǔn)化比率，MELD=終末期肝病模型評分，PTA=凝血酶原時間活動度，TBiL=總膽紅素，DBiL=直接膽紅素，HBV-DNA定量=乙肝病毒DNA定量，ALT=谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶

2.4 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較 兩組患者自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而消化道出血、肝腎綜合征發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表3)。

表3 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較〔n(%)〕Table 3 Comparison of the complication rates between the two groups

2.5 HBV-ACLF預(yù)后影響因素的多因素Logistic回歸分析 以預(yù)后為因變量(未愈/惡化=0，好轉(zhuǎn)=1)，以單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析顯示，年齡、INR值低、肝性腦病是HBV-ACLF預(yù)后的獨(dú)立危險因素，清蛋白水平高是HBV-ACLF預(yù)后的保護(hù)因素(P<0.05，見表4)。

表4 HBV-ACLF預(yù)后影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate logistic regression analysis of prognostic factors for HBV-ACLF

3 討論

HBV-ACLF是感染病科常見的急危重癥，其防治是臨床亟待解決的難題，能否逆轉(zhuǎn)有賴于發(fā)作的嚴(yán)重性、急性病因的性質(zhì)和慢性原發(fā)肝病的嚴(yán)重程度。HBV-ACLF的急性病因包括感染和非感染因素，在急性病因的感染因素中，慢性乙型肝炎的急性炎癥活動是HBV-ACLF的主要誘因，重疊病毒感染也是其誘因之一[2]。本研究統(tǒng)計分析了HBV-ACLF患者107例，結(jié)果顯示乙肝病毒活動是HBV-ACLF的主要誘因，其中25例在乙肝病毒活動的基礎(chǔ)上合并其他誘因，分別是乙肝病毒活動+酒精(6.5%)、乙肝病毒活動+勞累(6.5%)、乙肝病毒活動+甲肝(2.8%)、乙肝病毒活動+戊肝(1.9%)、乙肝病毒活動+丙肝(0.9%)、乙肝病毒活動+藥物損害(0.9%)、乙肝病毒活動+艾滋病毒感染(0.9%)。對以上誘發(fā)因素，需要在臨床工作中有針對性地對患者普及乙肝相關(guān)知識，如定期檢測肝功能，在起病初期進(jìn)行有效的治療，包括規(guī)范抗乙肝病毒治療，并讓患者重視日常生活習(xí)慣，禁飲酒、勞累等，減少可避免的誘發(fā)因素，防止其發(fā)展為肝衰竭。

HBV-ACLF預(yù)后差，病死率高。本研究結(jié)果顯示，HBV-ACLF患者經(jīng)積極治療后好轉(zhuǎn)48例，好轉(zhuǎn)率為44.9%，與Sun等[3]和Fan等[4]報道的HBV-ACLF的3個月生存率為57.8%、54.0%相比較低，其原因可能是部分患者處于偏遠(yuǎn)山區(qū)，經(jīng)濟(jì)、文化相對落后，在早期對疾病的認(rèn)識不夠，就診時已發(fā)展到肝衰竭中晚期，再加上治療費(fèi)用較高，致其放棄治療。有研究發(fā)現(xiàn)，乙肝病毒感染合并甲肝、戊肝感染病死率增加[5-6]。本研究發(fā)現(xiàn)，乙肝病毒活動+丙肝、乙肝病毒活動+艾滋病毒感染、乙肝病毒活動+藥物損害誘發(fā)的肝衰竭未愈/惡化率最高，均為100.0%。

肝衰竭的預(yù)后判斷一直是該疾病的研究熱點(diǎn)，一項(xiàng)亞洲對于乙型肝炎肝衰竭預(yù)后影響因素分析研究結(jié)果顯示，包括肝纖維化、凝血酶原時間延長、膽紅素升高、低蛋白血癥、血小板計數(shù)減少、肝性腦病、自發(fā)性腹膜炎，而ALT不是預(yù)后的影響因素[7]。一項(xiàng)Meta分析顯示，對HBV-ACLF最重要的影響因素是年齡、膽紅素和MELD評分，其均與病死率呈正相關(guān)；次要因素是肝性腦病、HBV-DNA定量、INR值[8]。本研究分析HBV-ACLF的預(yù)后影響因素時發(fā)現(xiàn)，患者年齡、血紅蛋白、血小板計數(shù)、PTA、INR、TBil、DBiL、清蛋白、血鈉、MELD評分、HBV-DNA定量、是否使用抗病毒藥物、并發(fā)癥自發(fā)性腹膜炎及肝性腦病在好轉(zhuǎn)組與未愈/惡化組之間有明顯差異；進(jìn)而通過多因素Logistic回歸分析顯示，年齡、INR值低、肝性腦病是影響HBV-ACLF預(yù)后的獨(dú)立危險因素，清蛋白水平高是其保護(hù)因素，與洪亮等[9]、彭蕾等[10]、湯偉亮等[11]的研究結(jié)果相符。

經(jīng)典的急性肝衰竭預(yù)后評分系統(tǒng)是KCH評分、CTP評分、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)(APACHE評分)、MELD評分[12]，目前還沒有專門用于慢加急性肝衰竭的預(yù)后模型，其中最熱點(diǎn)的評分是MELD評分，有研究指出MELD評分是預(yù)測乙型肝炎肝衰竭短期發(fā)生率的有效方法[13-14]。本研究分析顯示，MELD評分與預(yù)后相關(guān)，但多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)其并非HBV-ACLF預(yù)后的獨(dú)立因素，可能需要增加樣本量進(jìn)一步研究。

總之，HBV-ACLF是臨床常見的嚴(yán)重肝病癥候群，誘因及預(yù)后影響因素多樣，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，并發(fā)癥多，需綜合分析以準(zhǔn)確評估病情及預(yù)后，需早期診斷、早期治療，盡早減少誘因或減輕誘因的作用，以降低HBV-ACLF的發(fā)病率和病死率。

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