基于MCI患者腦功能網絡的分類研究

梁 紅，相 潔

（太原理工大學計算機科學與技術學院，山西太原030024）

0 引 言

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種神經退行性疾病，發(fā)病率高，病因和發(fā)病機制尚不明確，目前還沒有有效的治療方法。輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）是AD的前期階段，每年以10%－l5%的高轉化率發(fā)展為AD，而正常老年人每年的轉化率僅為1%－2%。因此，對MCI的早期診斷或預測對延遲疾病進展至關重要［1，2］。然而，相比于AD患者，MCI患者的認知損傷程度較輕微，并沒有明顯的認知下降癥狀，采用目前的神經心理學測驗和影像學檢查等臨床診斷方法難以確診。如何識別出能用于早期發(fā)現(xiàn)的診斷標志物，盡可能地延遲MCI到AD的轉化是目前的一個重要問題。

隨著磁共振技術的發(fā)展，機器學習的方法已逐步應用于MCI功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，f MRI）數(shù)據的研究中。已有研究表明，MCI與正常老年人的腦網絡拓撲結構之間存在差異，全局屬性表現(xiàn)為MCI的特征路徑長度比正常人有所增加［3］，聚類系數(shù)也有所不同，局部屬性表現(xiàn)為單個閾值下一些腦區(qū)的節(jié)點屬性值顯著高于或低于正常人［4］。一些學者將異常的聚類系數(shù)和功能連接值作為分類特征，運用支持向量機（support vector machine，SVM）算法，對MCI和正常人進行了分類研究［5，6］。

但目前MCI腦功能網絡的研究都是對全局屬性或者單一閾值下的局部屬性進行的，尚沒有在連續(xù)閾值空間下對MCI腦功能網絡節(jié)點屬性的相關研究。

本文分析了不同病程的MCI及正常人在連續(xù)閾值空間內腦功能網絡節(jié)點屬性的差異，將具有顯著差異的節(jié)點屬性作為分類特征，運用SVM分類算法進行了分類研究，以此來輔助MCI的診斷，為MCI的診斷提供新的視角。

1 支持向量機的基本原理

支持向量機是由Vapnik等提出的一種機器學習算法，以統(tǒng)計學和結構風險最小化為理論基礎，不存在一般神經網絡的局部極值問題，能很好的解決小樣本、非線性和高維學習問題，在f MRI數(shù)據分析中表現(xiàn)出很大的優(yōu)勢，是當前比較主流的機器學習方法之一［7］。其基本思想是:將輸入向量通過核函數(shù)映射到一個高維特征空間，然后在特征空間求最優(yōu)分類面，即找到能把兩類樣本正確分開且分類間隔最大的分類面。

對于線性可分問題，設樣本集為｛（xi，yi），xi∈Rm，yi∈｛1，－1｝，i＝1，2，…n｝，SVM的線性判別函數(shù)為g（x）＝（w·xi）＋b，對應的分類面為w·x＋b＝0。求最優(yōu)分類面即找到滿足條件

該函數(shù)為一個不等式約束下的二次函數(shù)尋優(yōu)問題，有唯一解。求解上述問題后可得到最優(yōu)分類函數(shù)

對于線性不可分問題，可以增加懲罰參數(shù)c（c為一個大于零的常數(shù)）和松弛變量ξi≥0，將約束條件（1）放松到

在條件（4）下求解下式

對于非線性問題，可通過非線性變換將輸入空間變換到一個高維特征空間，繼而在此空間中構造最優(yōu)分類面。上述對偶問題只涉及樣本間的內積運算（·xj），可以引入核函數(shù)K（x，y）替代上述的內積運算，因此，SVM的最優(yōu)決策函數(shù)為

不同的核函數(shù)可以構造不同的支持向量機算法。目前比較常用的核函數(shù)有4類，包括線性核函數(shù)，徑向基（ra－dial basis function，RBF）核函數(shù)，多項式核函數(shù)和S型核函數(shù)。

2 數(shù)據采集與預處理

2.1 被試

本實驗的所有數(shù)據來源于ADNI（Alzheimer’s disease neuroimaging initiative）數(shù)據庫。ADNI是由美國國立老年研究所（national institute on aging，NIA）于2003年創(chuàng)建的，旨在通過分析各種醫(yī)學成像數(shù)據來研究老年癡呆疾病的發(fā)病機理及預防治療手段。該數(shù)據庫首次引入了早期輕度認知障礙（Early MCI，EMCI）和晚期輕度認知障礙（late MCI，LMCI）的概念，兩者都是AD的早期階段，區(qū)別在于邏輯記憶延遲回憶的損傷程度，目的是能在AD的更早期階段就發(fā)現(xiàn)病情并給予有效的干預治療。

參與實驗的所有被試的年齡均介于55－90歲，有精神藥物治療的被試已排除在外。被試的入組標準描述如下:①正常對照（normal controls，NC）:簡明精神量表（minimental state examination，MMSE）得分介于24－30，臨床老年癡呆量表（clinical dementia rating，CDR）得分為0，非抑郁，非MCI，非癡呆；②EMCI:MMSE得分介于24－30，CDR為0.5，由韋氏記憶量表的延遲記憶部分測得客觀的記憶喪失為（教育年限得分:（16年:9－11分；8－15年:5－9分；0－7年:3－6分），基本日常生活能力正常，無癡呆；③LMCI:除了韋氏記憶量表的延遲記憶部分測得的客觀記憶喪失得分與EMCI不同（教育年限得分:（16年:（8分；8－15年:（4分；0－7年:（2分），其余標準同EMCI［8，9］。

本實驗總共收集了70名被試，包括25名LMCI患者，16名EMCI患者和29名正常對照。被試的基本信息見表1。

表1 被試基本信息

2.2 數(shù)據預處理

本實驗的所有靜息態(tài)f MRI數(shù)據及其對應的T1結構像數(shù)據均采用Philips 3.0T磁共振設備完成。整個掃描過程中，被試需睜眼保持清醒，放松，盡量不要動。為了便于預處理，下載的數(shù)據均為Analysis格式，具體采集過程及掃描參數(shù)詳見ADNI網站（http://www.loni.ucla.edu/ADNI）。

對獲得的原始數(shù)據采用DPARSF（data processing assis－tant for resting－state f MRI）［10］軟件進行數(shù)據預處理。首先去除每個被試的前10個時間點，然后對剩余的130幅圖像進行時間片校正和頭動校正，去除水平頭動大于3mm且轉動大于3度的被試。接著對頭動校正后的f MRI圖像進行空間標準化，圖像進行12維度的優(yōu)化仿射變換，將其標準化到3mm體素的MNI標準空間中。之后對圖像數(shù)據以4mm的全寬半高（full－width at half maxi－mum，F(xiàn)WHM）進行高斯平滑，以提高圖像的信噪比。最后進行低頻濾波（0.01－0.08Hz），以降低低頻漂移及高頻的生物噪音。

3 網絡構建及特征提取

預處理完的f MRI圖像，采用國際腦成像領域廣泛使用的AAL（automated anatomical labeling）［11］模板，將大腦分割為90個（左右半腦各45個）感興趣區(qū)（regions of interest，ROI），每個ROI定義為一個節(jié)點。一個ROI內所有體素的時間序列的均值定義為該節(jié)點的時間序列。計算任意兩節(jié)點的平均時間序列之間的偏相關系數(shù)，得到90×90的關聯(lián)矩陣。通常，根據設定的閾值，將關聯(lián)矩陣轉化為二值矩陣。即當相關系數(shù)大于該閾值時，二值矩陣的對應元素為1，否則為0。但如果對每個被試設置相同的閾值，被試網絡中邊的數(shù)量可能會不一致，這將導致腦功能網絡的節(jié)點屬性分析上存在差異。因此，本文采用稀疏度來確定閾值。稀疏度是指網絡中實際存在的邊數(shù)與可能存在的最大邊數(shù)的比值。本實驗選擇一個較寬的連續(xù)的稀疏度范圍8%～40%（間隔0.01），該范圍內每個被試的網絡都是連通的［12，13］。

完成網絡的構建后，針對每個選定的稀疏度，計算每個被試的節(jié)點屬性值，包括度、中間中心度及節(jié)點效率［14，15］。

節(jié)點i的度定義為與該節(jié)點相連的邊的數(shù)目，其公式可表示為

式中:aij——網絡中第i個節(jié)點與第j個節(jié)點之間的連接數(shù)。

節(jié)點i的中間中心度定義為網絡中所有的其它節(jié)點對之間最短路徑中通過該節(jié)點的最短路徑數(shù)，其公式可表示為

式中:σmn——節(jié)點m和n之間的最短路徑數(shù)，σmn（i）——節(jié)點m到n經過的最短路徑數(shù)，反映了節(jié)點i在網絡中的重要性。

節(jié)點i的節(jié)點效率定義為該節(jié)點與網絡中其它節(jié)點的最短路徑倒數(shù)之和的平均值，其公式可表示為

式中:dij——節(jié)點i和j之間的最短路徑長度，反映了該節(jié)點到網絡中其它節(jié)點的難易程度。這里的最短路徑長度是指兩個節(jié)點之間最短的那條路徑的長度。

為表征這3個節(jié)點屬性在所選的連續(xù)閾值空間內的整體特性，對每個節(jié)點特征計算其稀疏度空間下的曲線下面積（area under the curve，AUC），AUC是在特定的稀疏度空間內某個網絡屬性值的曲線下面積，其公式可表示為

式中:S1、Sn——稀疏度的上下邊界，ΔS——稀疏度間隔。本文中S1為0.08，Sn為0.40，ΔS為0.01。已有研究已證實該特征對腦網絡拓撲屬性的改變是非常敏感的［16，17］。

4 分 類

4.1 統(tǒng)計分析

采用非參數(shù)置換檢驗方法對任意兩組被試的每個節(jié)點屬性的AUC值進行統(tǒng)計分析。與參數(shù)檢驗方法相比，這種檢驗方法可以不用對AUC值的分布作任何的假設。各組間具有顯著差異（p＜0.05）的腦區(qū)如圖1所示。該圖采用了Brain Net Viewer（http://www.nitrc.org/projects/bnv）軟件繪制。表2為圖1對應的腦區(qū)的英文名稱和中文名稱。具有顯著組間差異的節(jié)點屬性的AUC值作為這兩組待分類樣本的特征。

圖1 組間差異腦區(qū)

4.2 分類過程及結果

本實驗包括3個任務，分別為采用SVM算法對EMCI和NC，LMCI和NC及EMCI和LMCI進行分類判別，具體過程如下:

首先，從待分類樣本中隨機抽取2/3的被試作為訓練集，剩余的1/3作為測試集。對訓練集和測試集的特征數(shù)據進行歸一化處理，取值范圍為［－1，1］。

其次，選取RBF函數(shù)作為SVM算法的核函數(shù)。關于核函數(shù)參數(shù)的優(yōu)化，國際上并沒有公認統(tǒng)一的最好的方法，目前常用的是網格搜索和交叉驗證相結合的方法，即讓懲罰因子c和核函數(shù)參數(shù)g在一定范圍內取值，對于每一組取定的c和g，在訓練集上采用交叉驗證的方法得到在此組c和g下訓練集的分類正確率，最終選取使得訓練集分類正確率最高的那組c和g作為最佳參數(shù)。本文中取c＝［2－10，2－9，…，29，210］，g＝［2－10，2－9，…，29，210］，交叉驗證取10－Fold交叉驗證。

最后，在訓練集上用得到的最佳參數(shù)c和g進行樣本訓練，得到SVM分類模型，之后將測試樣本輸入到SVM分類模型中進行判別。實驗結果見表3。

表2 腦區(qū)名稱

表3 分類正確率

5 結束語

本文以復雜網絡理論為基礎，構建了EMCI，LMCI和NC三組被試在連續(xù)閾值空間下的靜息態(tài)腦功能網絡，利用統(tǒng)計學方法對該閾值范圍內的節(jié)點屬性的AUC值進行了差異分析，將具有顯著組間差異的AUC值作為分類特征，運用SVM機器學習算法對任意兩組被試進行了分類研究。實驗結果表明，具有顯著組間差異的腦區(qū)，包括扣帶回，顳葉，額葉，頂葉的一些區(qū)域，與前人的研究結論一致［3，4］，這些異常的腦功能網絡節(jié)點屬性作為分類特征可以區(qū)分不同病程的MCI患者和正常被試，及不同病程的MCI患者。因此，該方法可以用于MCI的輔助診斷，以及時發(fā)現(xiàn)早期病情。

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