鹽酸右美托咪定對老年患者術(shù)后早期認(rèn)知功能的影響

張旭 宋延軍 張錦

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是指術(shù)前無精神異常的患者受圍手術(shù)期各種因素的影響，出現(xiàn)術(shù)后大腦功能活動紊亂，是手術(shù)后常見并發(fā)癥之一。其臨床特點(diǎn)為認(rèn)知能力減退、焦慮、記憶受損、語言能力和社會融合能力減退［1］。輕度僅表現(xiàn)為認(rèn)知異常，中度為較嚴(yán)重的記憶缺損或健忘綜合征，重度者可出現(xiàn)精神錯亂、人格改變、焦慮、躁狂、譫妄、癡呆等明顯的精神癥狀，喪失判斷和語言概括能力。不僅給患者帶來各種困擾，降低患者生活質(zhì)量，還可增加死亡率、延長住院時間和加重醫(yī)療費(fèi)用。近年來，國外已有研究表明鎮(zhèn)靜藥右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)具有改善患者術(shù)后認(rèn)知功能的作用［2-3］。國內(nèi)也有報(bào)道應(yīng)用DEX全麻中持續(xù)輸注能使老年患者術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙發(fā)生率有所降低［4］。本文旨在研究全身麻醉誘導(dǎo)前預(yù)輸注DEX對老年病人術(shù)后早期POCD的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇擇期全麻下手術(shù)的老年患者60例，年齡65～75歲，ASAⅠ～Ⅱ級，腹部、泌尿、骨科手術(shù)，手術(shù)時間≤3 h。隨機(jī)分為觀察組(D組)和對照組(C組)，每組30例。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書。D組:全麻誘導(dǎo)靜脈微泵預(yù)輸注DEX;C組以相同方法輸注等量0.9%氯化鈉溶液。排除條件:神經(jīng)或精神疾病病史，嚴(yán)重視覺或聽覺障礙，嚴(yán)重心動過緩，重度心臟傳導(dǎo)阻滯，不能完成術(shù)前認(rèn)知功能測試。其中2例患者手術(shù)時間過長，2例患者術(shù)后轉(zhuǎn)到重癥監(jiān)護(hù)病房，還有1例持續(xù)心動過緩，實(shí)際納入研究人數(shù)D組為27例，C組為28例。

1.2 麻醉方法所有患者均無術(shù)前用藥，入室后開放上肢靜脈通路，常規(guī)檢測心電圖(ECG)，血壓(BP)，心率(HR)，脈搏氧飽和度(SpO2)。D組給予DEX(濃度4 μg/ml)0.4 μg/kg，10 min泵完，C組以相同方法輸注等量0.9%氯化鈉溶液。輸注完畢5 min后，2組患者均采用同樣的麻醉方法和藥物進(jìn)行誘導(dǎo)，舒芬太尼0.3 μg/kg、依托咪酯0.2 mg/kg和順苯磺酸阿曲庫銨0.15 mg/kg，氣管插管后接麻醉機(jī)行機(jī)械通氣，氧流量2 L/min，潮氣量8～10 ml/kg，呼吸頻率12～16次/min，吸入氧濃度50%，N2O 50%。吸呼比1∶2，保持呼氣末二氧化碳分壓(PetCO2)35～40 mmHg;2組麻醉維持均采用七氟烷吸入，瑞芬太尼0.1～0.3 μg/(kg·min)持續(xù)靜脈輸注及并靜脈間斷注射順式阿曲庫銨，術(shù)中根據(jù)麻醉中循環(huán)指標(biāo)調(diào)節(jié)七氟烷及瑞芬太尼的用量，手術(shù)結(jié)束前30 min靜脈注射鹽酸曲馬多(1 mg/kg)術(shù)后鎮(zhèn)痛。術(shù)畢停用七氟烷和瑞芬太尼，將氧流量調(diào)至6 L/min，靜脈注入甲硫酸新斯的明(30 μg/kg)和硫酸阿托品(15 μg/kg)。待患者自主呼吸潮氣量＞6 ml/kg，呼吸頻率＜20次/min，呼氣末二氧化碳波形顯示吸氣平臺良好，PetCO2保持在35～45 mm-Hg，呼之睜眼，握拳有力時拔除氣管導(dǎo)管，然后給予面罩吸氧。當(dāng)收縮壓(SBP)上升≥基礎(chǔ)值的20%或SBP＞180 mmHg時給予利喜定10 mg處理;SBP下降≤基礎(chǔ)值的30%或SBP＜80 mmHg時，應(yīng)用麻黃堿6 mg處理;HR＜45次/min時應(yīng)用阿托品處理。記錄應(yīng)用血管活性藥物的病例。

1.3 觀察指標(biāo)入室監(jiān)測ECG，BP，HR，SpO2，Pet-CO2。記錄指標(biāo):2組分別記錄藥物輸注前(T0)、輸注后5min(T1)、插管時(T2)、插管后1 min(T3)、插管后5 min(T4)的SBP、舒張壓(DBP)及HR。

1.4 POCD的診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇術(shù)前1 d、術(shù)后1 d和術(shù)后3 d完成對2組患者的簡易精神狀態(tài)量表(mini mental state examination，MMSE)的測試并記錄評分。MMSE評分包含定向力、即刻記憶力、注意力、計(jì)算、回憶、語言水平的測試。該項(xiàng)測試最高分為30分，正常人＞27分，24～27分為輕度POCD，19～23分為中度POCD，0～18分為重度POCD，術(shù)后得分＜術(shù)前2分為認(rèn)知功能下降;若患者于評定時出現(xiàn)澹妄、躁動、治療不配合、記憶障礙等不能進(jìn)行認(rèn)知功能評分者直接記為POCD［5］。為將試驗(yàn)誤差降到最低，所有評分測試由同一測試者完成，采用2個平行版本。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以ˉx±s表示，2組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析;計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料2組患者的術(shù)前一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)(表1)。

表1 2組患者一般資料的比較

2.2 2組認(rèn)知功能的比較2組患者術(shù)前1 d MMSE評分情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。D組和C組在術(shù)后1 d和3 d認(rèn)知功能均有所下降，與術(shù)前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)(表2)。D組和C組術(shù)后第1天分別有7例(25.9%)和11例(35.7%)發(fā)生認(rèn)知功能下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);術(shù)后第3天分別有3例(11.1%)和5例(17.6%)發(fā)生認(rèn)知功能下降，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表2 2組患者M(jìn)MSE評分情況比較(±s，分)

表2 2組患者M(jìn)MSE評分情況比較(±s，分)

注:與術(shù)前比較，*P＜0.05;與C組比較，△P＜0.05

3 d D組(n=27)28.07±0.9126.44±1.34＊△26.89±1.05組別術(shù)前1 d術(shù)后1 d術(shù)后*C組(n=28)28.25±0.9225.46±1.99*26.46±1.31*

2.3 2組血流動力學(xué)指標(biāo)變化在T1、T3、T4時間點(diǎn)D組SBP、DBP、HR低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，在T2時間點(diǎn)D組HR低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)(表3)。

表3 2組患者誘導(dǎo)期血流動力學(xué)指標(biāo)變化(?±s)

3 討論

老年人出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的影響因素很多，其病因及發(fā)病機(jī)制目前仍不很清楚，目前一般認(rèn)為POCD是患者在中樞神經(jīng)系統(tǒng)退變、老化的基礎(chǔ)上，由麻醉、手術(shù)等外在因素誘發(fā)或加重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變，是多種因素綜合作用的結(jié)果。有研究表明炎癥因子釋放是腦損傷的最主要病理機(jī)制，而后者被認(rèn)定為各類認(rèn)知功能障礙的基本病變［6］。手術(shù)創(chuàng)傷的侵襲以及麻醉藥物大劑量和長時間對機(jī)體生理功能的影響，激活了各種介質(zhì)，造成過度激活，使血管內(nèi)皮、基底膜及各器官功能受到損害;外周免疫系統(tǒng)激活、炎癥因子的增高通過多種途徑導(dǎo)致腦功能損害，從而影響認(rèn)知功能［7］。Kang等［8］的研究顯示，DEX有利于穩(wěn)定患者圍術(shù)期的血流動力學(xué)水平，減少麻醉及手術(shù)對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，提高腦氧攝取率。

DEX作為一種新型的高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，其分布半衰期約為5 min，消除半衰期約2 h。通過激動α2受體GABAa抑制突觸前去甲腎上腺素的釋放產(chǎn)生作用，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抑制交感神經(jīng)活性、穩(wěn)定血流動力學(xué)、減少麻醉用藥量、呼吸抑制作用的特點(diǎn)，此外，還具有止涎、抗寒顫和利尿等作用。

本研究結(jié)果顯示，2組患者術(shù)后MMSE評分與術(shù)前比較均有不同程度的下降，D組與C組比較，在術(shù)后1 d MMSE評分較高、術(shù)后認(rèn)知功能下降例數(shù)較低，提示在全身麻醉誘導(dǎo)前輸注DEX對老年患者術(shù)后早期認(rèn)知功能下降有一定的預(yù)防作用，并且能降低早期POCD的發(fā)生率;但在2組術(shù)后3 d MMSE評分和術(shù)后認(rèn)知功能下降例數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與MMSE評分量表很難辨別術(shù)后微弱的認(rèn)知能力下降有關(guān)［9］，而且DEX是否有遠(yuǎn)期的保護(hù)作用不得而知。DEX的預(yù)防作用可能與其具有良好的腦保護(hù)作用有關(guān)［10］。在一項(xiàng)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，DEX具有劑量依賴性地抑制異氟醚誘導(dǎo)對海馬，丘腦和皮層的大腦發(fā)育引起的損傷，為神經(jīng)認(rèn)知功能提供了保障［11］。這也在其他一些先前的研究有報(bào)道［12-13］。如果異氟醚誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡被證明是一個臨床問題，DEX的應(yīng)用可能會成為阻止異氟醚誘導(dǎo)引起的的神經(jīng)毒性的重要輔助手段。

在本研究中，觀察組和對照組術(shù)后第1天POCD的發(fā)生率分別是14.8%和42.9%，術(shù)后第3天分別是11.1%和17.6%，術(shù)后第3天幾乎均恢復(fù)至術(shù)前水平。POCD的發(fā)病高峰在術(shù)后第1～2天，出現(xiàn)POCD的患者術(shù)后3 d MMSE評分恢復(fù)近麻醉前水平，多數(shù)僅出現(xiàn)短時間認(rèn)知功能下降，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［14］。MMSE評分受很多因素影響，最重要是年齡，其次是受教育程度，再加上由于診斷方法、評估工具和評估時間的差異，POCD的發(fā)生率報(bào)道不一。Moller等［15］研究顯示非心臟手術(shù)后7 d POCD的發(fā)生率為25.8%，術(shù)后3月POCD發(fā)生率為9.9%，張璐璐等［16］研究顯示非心臟手術(shù)后7 d POCD發(fā)生率約為21.2%。

本研究結(jié)果顯示:D組與C組比較，麻醉誘導(dǎo)前輸注DEX對全麻誘導(dǎo)期的血流動力學(xué)沒有不利影響，并未引起明顯的心動過緩和嚴(yán)重的低血壓，2組阿托品和麻黃堿使用沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，全麻誘導(dǎo)前輸注DEX可以維持較穩(wěn)定的血流動力學(xué)。雖然導(dǎo)致MMSE評分下降的原因尚不清楚，血流動力學(xué)的改變可能是其中一個顯著的因素，這也可能是DEX保護(hù)作用的另一個原因［17］。其主要機(jī)制可能是DEX降低交感神經(jīng)活性，從而抑制去甲腎上腺素的釋放，降低血漿中兒茶酚胺的濃度，繼而產(chǎn)生降低血壓、減慢心率的作用;另外通過激動位于動脈血管壁平滑肌細(xì)胞上的α2腎上腺素受體，產(chǎn)生血管收縮作用預(yù)防血壓下降，從而保證了血流動力學(xué)的相對平穩(wěn)。有報(bào)道該藥物降低POCD具有劑量依賴性［18］，達(dá)到最大保護(hù)作用又不致引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的劑量，但在本研究中，所采用的劑量為該藥物在老年患者中的推薦劑量范圍，故未對其劑量的半數(shù)有效量(ED50)進(jìn)行研究。

研究中關(guān)于DEX劑量的選擇，在DEX臨床應(yīng)用指導(dǎo)意見(中華醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)分會專家組)麻醉誘導(dǎo)前靜脈持續(xù)泵注推薦劑量為0.5～1 μg/kg，老年人應(yīng)減少負(fù)荷劑量，建議以0.5 μg/kg，輸注＞10 min。Kunisawa等［19］全麻誘導(dǎo)前靜脈泵注1 μg/kg DEX，時間15 min，發(fā)現(xiàn)右美托咪定抑制麻醉誘導(dǎo)期間的血壓下降;袁莉等［20］的研究表明全麻誘導(dǎo)前靜脈泵注0.8 μg/kg的DEX對老年人具有良好的安全性;王育明［21］研究全麻誘導(dǎo)前靜脈泵注0.5 μg/kg DEX，維持量為0.2 μg/(kg·h)，手術(shù)結(jié)束前30 min泵注停止，可有效防止老年人術(shù)后認(rèn)知功能下降。本研究考慮到研究對象年齡大、手術(shù)時間短，所以采用單次全麻誘導(dǎo)前靜脈泵注0.4 μg/kg的方法。

本研究有許多限制:(1)研究對象例數(shù)偏少;(2)老年患者具有較高的平均MMSE評分，可能產(chǎn)生封頂效應(yīng)等其他干擾;(3)選擇的研究人群較窄;(4)可能存在其他藥物術(shù)后用藥不規(guī)范，例如術(shù)后阿片類藥物應(yīng)用，對認(rèn)知功能障礙有一定影響。根據(jù)以上因素，在本研究中所選擇的人群可能產(chǎn)生手術(shù)之后的D組和C組患者的MMSE評分偏移。因此，應(yīng)該進(jìn)行更大規(guī)模的研究，擴(kuò)大本研究為更廣泛的人群。

本研究證實(shí)，DEX對老年患者術(shù)后認(rèn)知功能下降有一定的預(yù)防作用，并且降低POCD的發(fā)生率，保護(hù)老年患者術(shù)后早期認(rèn)知功能。但本試驗(yàn)尚未進(jìn)一步研究DEX預(yù)防老年患者POCD的最佳有效劑量和對老年患者遠(yuǎn)期認(rèn)知功能的影響，有待進(jìn)一步研究。

［1］劉璇，劉存明.老年人術(shù)后認(rèn)知功能障礙［J］.實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2012，26(1):14-17.

［2］Pandharipande PP，Pun BT，Herr DL，et al.Effect of sedation with dexmedetomidine vs lorazepam on acute brain dysfunction in mechanically ventilated patients:the MENDS randomized controlled trial［J］.JAMA，2007，298(22):2644-2653.

［3］Shukry M，Clyde MC，Kalarickal PL，et al.Does dexmedetomidine prevent emergence delirium in children after sevoflurane-based general anesthesia?［J］.Paediatr Anaesth，2005，15(12):1098-1104.

［4］張奕文，何忠承，石世堅(jiān)，等.右美托咪定復(fù)合七氟烷全麻對老年患者術(shù)后早期認(rèn)知功能的影響［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2012，33(14):2172-2174.

［5］Guerrero-Berroa E，Luo X，Schmeidler J，et al.The MMSE orientation for time domain is a strong predictor of subsequent cognitive decline in the elderly［J］.Int J Geriatr Psychiatry，2009，24(12):1429-1437.

［6］葛葉盈，萬燕杰，曾因明.術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.河北醫(yī)學(xué)，2009，15(1):113-117.

［7］Funder KS，Steinmetz J.Post-operative cognitive dysfunction—Lessons from the ISPOCD studies［J］.Trends in Anaesthesia and Critical Care，2012，2(3):94-97.

［8］Kang WS，Kim SY，Son JC，et al.The effect of dexmedetomidine on the adjuvant propofol requirement and intraoperative hemodynamics during remifentanil-based anesthesia［J］.Korean J Anesthesiol，2012，62(2):113-118.

［9］郭安梅.不同神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)評估術(shù)后認(rèn)知功能變化的重測信度分析［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2010，20(15):2315-2317.

［10］斯妍娜，張媛，鮑紅光.α2A腎上腺素受體對術(shù)后認(rèn)知功能的影響及機(jī)制研究進(jìn)展［J］.實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2013，27(10):869-871.

［11］Sanders RD，Xu J，Shu Y，et al.Dexmedetomidine attenuates isoflurane-induced neurocognitive impairment in neonatalrats［J］.Anesthesiology，2009，110(5):1077-1085.

［12］Goyagi T，Nishikawa T，Tobe Y，et al.The combined neuroprotective effects of lidocaine and dexmedetomidine after transient forebrain ischemia in rats［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2009，53(9):1176-1183.

［13］Kuhmonen J，Haapalinna A，Sivenius J.Effects of dexmedetomidine after transient and permanent occlusion of the middle cerebral artery in the rat［J］.J Neural Transm，2001，108(3):261-271.

［14］Rohan D，Buggy D J，Crowley S，et al.Increased incidence of postoperative cognitive dysfunction 24 hr after minor surgery in the elderly［J］.Can J Anaesth，2005，52(2):137-142.

［15］Moller JT，Cluitmans P，Rasmussen LS，et al.Long-term postoperative cognitive dysfunction in the elderly ISPOCD1 study.ISPOCD investigators.International Study of Post-Operative Cognitive Dysfunction［J］.Lancet，1998，351(9106):857-861.

［16］張璐璐，葉鐵虎.老年患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的流行病學(xué)研究［D］.中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)，2008.

［17］Chen J，Yan J，Han X.Dexmedetomidine may benefit cognitive function after laparoscopic cholecystectomy in elderly patients［J］.Exp Ther Med，2013，5(2):489-494.

［18］van Oostrom H，Stienen PJ，Doornenbal A，et al.The alpha(2)-adrenoceptor agonist dexmedetomidine suppresses memory formation only at doses attenuating the perception of sensory input［J］.Eur J Pharmacol，2010，629(1):58-62.

［19］Kunisawa T，Nagata O，Iwasaki H.Pharmacokinetic simulation of high-dose administration of dexmedetomidine for decubitus treatment［J］.Masui，2006，55(8):995-998.

［20］袁莉，王世端，閻瑋，等.右美托咪啶對高血壓患者麻醉誘導(dǎo)期間血流動力學(xué)穩(wěn)定性的影響［J］.中華臨床醫(yī)師雜志:電子版，2011，5(23):7092-7095.

［21］王育明.鹽酸右美托咪定對老年乳腺癌患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響［J］.中國老年學(xué)雜志，2013，33(13):3167-3168.