抗CD20單克隆抗體在重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中的臨床價(jià)值

佘若男李 博譚錦輝莫怡浩

抗CD20單克隆抗體在重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中的臨床價(jià)值

佘若男①李 博①譚錦輝①莫怡浩②

目的：探討抗CD20單克隆抗體治療重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的療效，研究其臨床治療價(jià)值。方法：將66例重癥SLE患者隨機(jī)分為治療組(36例)和對(duì)照組(30例)，在激素沖擊療法基礎(chǔ)上，兩組分別采用抗CD20單克隆抗體和免疫抑制劑治療。比較治療后兩組的血沉(ESR）、C反應(yīng)蛋白(CRP)、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)、補(bǔ)體(C3、C4)及自身抗體(ANA、ds-DNA)相關(guān)指標(biāo)和總有效率。結(jié)果：治療后2周，治療組外周血B淋巴細(xì)胞數(shù)量低于對(duì)照組(t=13.167，P＜0.05)；治療后12周，治療組ESR、CRP、免疫球蛋白、ANA、ds-DNA、尿蛋白定量及SLE疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)評(píng)分均低于對(duì)照組，IgA、IgM及補(bǔ)體C4與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.955，t=1.769，t=1.070；P＞0.05)，補(bǔ)體C3水平高于對(duì)照組，治療組總有效率高于對(duì)照組(x2=5.390，P＜0.05)。結(jié)論：CD20單克隆抗體可提高重癥SLE患者的臨床療效，安全性好。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡；抗CD20單克隆抗體；B淋巴細(xì)胞

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種多系統(tǒng)和器官損害的慢性自身免疫性疾病，患者細(xì)胞和體液免疫功能異常，并產(chǎn)生多種自身抗體，免疫性炎癥是SLE患者的突出表現(xiàn)[1-2]。目前，SLE臨床主要應(yīng)用激素類及細(xì)胞毒類藥物治療，但部分患者應(yīng)用上述藥物治療效果欠佳。近年來(lái)的研究證明，B淋巴細(xì)胞亞群功能的改變及失衡并產(chǎn)生致病性高效價(jià)自身抗體是SLE發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，采用特異性抗體進(jìn)行B淋巴細(xì)胞清除、減少自身抗體的形成可獲得一定的臨床療效[3]。本研究將抗CD20單克隆抗體應(yīng)用于重癥SLE的臨床治療，取得了滿意的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月至2013年1月在深圳市龍華新區(qū)人民醫(yī)院風(fēng)濕科收治的重癥SLE患者66例，所有患者均按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)制定的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)及病情嚴(yán)重程度評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[4]診斷為重癥SLE，按照數(shù)字隨機(jī)表分為治療組(36例)和對(duì)照組(30例)，其中治療組男性4例，女性32例，年齡9～62歲，平均年齡為(28.7±10.4)歲，病程4～68個(gè)月，平均(18.6±9.5)個(gè)月，SLE疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)評(píng)分為(19.8±7.1)分，其中并發(fā)狼瘡性腎炎25例，間質(zhì)性肺炎6例，心肌損傷并發(fā)心包積液3例，全血細(xì)胞減少2例；對(duì)照組男性3例，女性27例，年齡7～65歲，平均年齡(30.4±11.2)歲，病程3～65個(gè)月，平均(17.5±9.8)個(gè)月，SLEDAI評(píng)分(20.6±6.8)分，其中并發(fā)狼瘡性腎炎22例，間質(zhì)性肺炎5例，心肌損傷并發(fā)心包積液2例，全血細(xì)胞減少1例，兩組患者一般資料比較無(wú)差異，具有可比性。

所有患者均無(wú)妊娠或哺乳期女性，并能夠排除藥物相關(guān)性血小板減少、心臟、肝臟、腎等重要臟器嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、惡性腫瘤及活動(dòng)性感染性疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者對(duì)本研究知情同意，并簽署協(xié)議書(shū)。

1.2 治療方法

兩組患者均給予甲潑尼松龍250～500 mg，溶于0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈注射，連續(xù)應(yīng)用3 d，改為潑尼松片0.5～1 mg/d?kg-1晨起頓服，對(duì)照組同時(shí)給予環(huán)磷酰胺400～600 mg，溶于0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈注射1次，以后每月注射1次。治療組在激素沖擊治療3 d后給予抗CD20單克隆抗體(商品名：美羅華，上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn))500 mg，溶于0.9%氯化鈉注射液500 ml靜脈注射，兩周應(yīng)用1次，共應(yīng)用2～4次，每次用藥前30 min給予苯海拉明25 mg口服、非那根25 mg肌肉注射及地塞米松5 mg靜脈注射。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前及治療后2周應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)對(duì)兩組患者進(jìn)行外周血B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，并進(jìn)行組間比較，記錄兩組治療期間不良反應(yīng)，治療結(jié)束后12周對(duì)兩組患者進(jìn)行血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)、補(bǔ)體(C3、C4)自身抗體(ANA、ds-DNA)水平測(cè)定及24 h尿蛋白定量測(cè)定，并進(jìn)行SLEDAI評(píng)分，比較治療前后兩組上述指標(biāo)。

治療后12周參照文獻(xiàn)[5]的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組進(jìn)行療效評(píng)定：①顯效，癥狀基本消失，＞50%檢驗(yàn)指標(biāo)恢復(fù)正常，生活可自理或恢復(fù)正常工作；②有效，癥狀明顯緩解，＜50%檢驗(yàn)指標(biāo)恢復(fù)正常；③無(wú)效，癥狀及檢驗(yàn)指標(biāo)均無(wú)改善。顯效＋有效＝總有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，兩組計(jì)量資料采用均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，組間、組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn)，兩組計(jì)數(shù)資料比較采用x2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組外周血B淋巴細(xì)胞數(shù)目比較

兩組外周血B淋巴細(xì)胞數(shù)目治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.812，P＜0.05)，治療后2周均顯著下降，治療組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=13.167，P＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前、后2周外周血B淋巴細(xì)胞數(shù)目比較±s, ×109/L)

表1 兩組治療前、后2周外周血B淋巴細(xì)胞數(shù)目比較±s, ×109/L)

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2.2 兩組治療后各項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)比較

治療后12周治療組ESR、CRP、免疫球蛋白IgG均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.387，t=2.027，t=2.553；P＜0.05)，而免疫球蛋白IgA、IgM與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.955，t=1.769；P＞0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組治療后12周ESR、CRP及免疫球蛋白檢驗(yàn)指標(biāo)比較±s)

表2 兩組治療后12周ESR、CRP及免疫球蛋白檢驗(yàn)指標(biāo)比較±s)

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表3 兩組治療后12周補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4水平、ANA、ds-DNA、尿蛋白定量及SLEDAI評(píng)分比較±s)

表3 兩組治療后12周補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4水平、ANA、ds-DNA、尿蛋白定量及SLEDAI評(píng)分比較±s)

注：表中ANA、ds-DNA抗體滴度值轉(zhuǎn)化為對(duì)數(shù)。

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兩組補(bǔ)體C3水平、自身抗體ANA、ds-DNA、尿蛋白定量及SLEDAI評(píng)分補(bǔ)體均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.667，t=3.611，t=2.708，t=2.878，t=3.199；P＜0.05)，而補(bǔ)體C4水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.070，P＞0.05)，見(jiàn)表3。

2.3 兩組臨床療效比較

治療后12周兩組臨床療效比較，治療組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=5.390，P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組治療后12周臨床療效比較(例)

2.4 不良反應(yīng)

治療組在第1次應(yīng)用抗CD20單克隆抗體有3例出現(xiàn)輕度發(fā)熱，減慢靜脈滴注速度后癥狀消失，另有1例出現(xiàn)惡心、嘔吐，1例出現(xiàn)皮膚瘙癢，對(duì)癥處理后癥狀消失，其余兩組患者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討論

SLE是一種異質(zhì)性自身免疫性疾病，由遺傳、環(huán)境等多種因素共同參與，有關(guān)SLE發(fā)病機(jī)制的研究成為風(fēng)濕免疫科的熱點(diǎn)[6]。研究認(rèn)為，B淋巴細(xì)胞在SLE的發(fā)病中發(fā)揮了重要作用，B淋巴細(xì)胞經(jīng)自身抗原刺激后產(chǎn)生自身抗體，抗原抗體復(fù)合物可介導(dǎo)機(jī)體的炎性反應(yīng)，產(chǎn)生SLE的癥狀和體征[7]。B淋巴細(xì)胞還可刺激T細(xì)胞的分化，活化T淋巴細(xì)胞，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用；另外B淋巴細(xì)胞所產(chǎn)生的自身抗體還可激活Toll樣受體9，后者可作用于樹(shù)突細(xì)胞，使其產(chǎn)生α干擾素，從而誘導(dǎo)產(chǎn)生SLE癥狀[8]。CD20是B淋巴細(xì)胞表面特有的抗原，在B淋巴細(xì)胞增殖、分化和信號(hào)傳遞方面發(fā)揮重要作用，由于其具有不易脫落、在人體血液中無(wú)游離形式存在等特點(diǎn)，臨床醫(yī)師將其作為治療SLE理想的作用靶點(diǎn)[9]。

美羅華是一種嵌合型抗CD20單克隆抗體，可與B淋巴細(xì)胞表面CD20+分子高親和力結(jié)合，通過(guò)多種機(jī)制誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞溶解、死亡，導(dǎo)致體內(nèi)被結(jié)合的B淋巴細(xì)胞得以清除，從而使血液中B淋巴細(xì)胞數(shù)目明顯減少[10-11]?？笴D20單克隆抗體于1997年被批準(zhǔn)應(yīng)用于非霍奇金淋巴瘤及慢性淋巴細(xì)胞性白血病的治療，并于2011年開(kāi)始在ANCA相關(guān)性血管炎的臨床治療中應(yīng)用[12]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)、外有應(yīng)用抗CD20單克隆抗體治療SLE或干燥綜合征合并血小板減少癥的報(bào)道[10,13-14]。

本研究治療組36例SLE患者均伴有泌尿、呼吸、循環(huán)或血液系統(tǒng)受累，病情較重，在激素沖擊治療后應(yīng)用CD20單克隆抗體治療2～4次，外周血B淋巴細(xì)胞數(shù)目明顯減少，ESR、CRP、自身抗體、免疫球蛋白、24 h尿蛋白定量及SLEDAI評(píng)分均較對(duì)照組顯著下降，補(bǔ)體明顯上升，表明CD20單克隆抗體用于重型SLE的治療較傳統(tǒng)的激素沖擊聯(lián)合免疫抑制劑治療降低了血液中B淋巴細(xì)胞數(shù)目，減少了自身抗體的分泌，有利于重癥SLE患者病情的緩解。治療后12周治療組臨床有效率優(yōu)于對(duì)照組，表明CD20單克隆抗體提高了重癥SLE患者的臨床療效。CD20單克隆抗體治療SLE的主要不良反應(yīng)為第1次靜脈輸注時(shí)發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱、低血壓、支氣管痙攣及用藥后感染等[15]。本研究?jī)H有少數(shù)患者出現(xiàn)輕度發(fā)熱、惡心及皮膚瘙癢癥狀，經(jīng)減慢輸液速度或?qū)ΠY處理后緩解，并未出現(xiàn)嚴(yán)重感染、心衰及骨髓抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明掌握好CD20單克隆抗體的用藥劑量和滴注速度，用藥前預(yù)防性應(yīng)用抗過(guò)敏等藥物對(duì)SLE患者是安全的。

綜上所述，CD20單克隆抗體通過(guò)降低B淋巴細(xì)胞數(shù)量緩解癥狀、降低自身抗體滴度以及升高補(bǔ)體等發(fā)揮對(duì)重癥SLE患者的治療作用，其安全性好，為重癥SLE的治療提供了一個(gè)低毒、高效的新途徑，但CD20單克隆抗體對(duì)重癥SLE患者的遠(yuǎn)期療效及對(duì)復(fù)發(fā)率的影響尚需要增加樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間以及做進(jìn)一步觀察。

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Clinical value of Anti-CD20 monoclonal antibodies in treatment of severe systemic lupus erythematosus/

SHE Ruo-nan, LI Bo, TAN Jin-hui, et al//
China Medical Equipment, 2014,11(11):126-129.

Objective: To investigate the the clinical curative effect of anti-CD20 monoclonal antibodies in the treatment of severe systemic lupus erythematosus (SLE). Methods: 66 patients with severe SLE were randomly divided into treatment group (36 cases) and control group (30 cases), all the patients were treated with anti CD20 monoclonal antibodies and immune inhibitors based on glucocorticoid pulse therapy. Compared the erythrocyte sedimentation rate(ESR), C reactive protein(CRP), mmunoglobulin (IgG, IgA, IgM), complement (C3, C4) , its antibody (ANA, ds-DNA) related indicators and the total efficiency between the two groups. Results: The number of B lymphocytes in peripheral blood at week 2 after treatment of the treatment group was lower than that of the control grou(t=13.167, P＜0.05); ESR, CRP, immunoglobulin, ANA, ds-DNA, urinary protein and SLE disease activity index(SLEDAI) at week12 after treatment of the treatment group were lower than those of the control group, there was no significant difference in IgA, IgM and complement C4 compared with the control group(t=0.955, t=1.769, t=1.070; P＞0.05), complement C3 level of the treatment group was higher than that of the control group, the total effective rate of the treatment group was higher than that of the control group(x2=5.390, P＜0.05). Conclusion: CD20 monoclonal antibodies can improve the clinical efficacy in patients with severe SLE, it has an advantage of good safety.

Systemic lupus erythematosus systemic lupus erythematosus; Anti CD-20 monoclonal antibody; B lymphocyte

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2014.11.047

1672-8270(2014)11-0126-04

R733.4

A

佘若男,女,(1984- ),研究生，主治醫(yī)師。深圳市龍華新區(qū)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，從事風(fēng)濕免疫臨床診治工作。

2014-06-30

①深圳市龍華新區(qū)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 廣東 深圳 518000

②深圳市龍華新區(qū)人民醫(yī)院風(fēng)腎內(nèi)科 廣東 深圳 518000

[First-author’s address]Department of Rheumatology, Department of Nephrology, The People’s Hospital of Longhua district, Guangdong Shenzhen 518000, China.