心脈隆注射液對(duì)蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的預(yù)防效果研究

劉 偉，段昕波，徐 鑫

蒽環(huán)類藥物目前已普遍應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療，并被認(rèn)為是乳腺癌、惡性淋巴瘤等化療的基礎(chǔ)藥物，在術(shù)前新輔助、早期術(shù)后輔助化療及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移挽救性治療中占有非常重要的地位。但是，蒽環(huán)類藥物的臨床療效通常會(huì)被其心臟毒性所限制，部分心肌損傷的特征性指標(biāo)在首次應(yīng)用蒽環(huán)類藥物時(shí)即可檢測(cè)到，且毒性隨著患者存活時(shí)間的延長(zhǎng)而不斷加劇。因此，如何減輕蒽環(huán)類藥物相關(guān)的心臟毒性已成為亟須解決的問題。心脈隆注射液屬國(guó)內(nèi)研發(fā)新藥，研究表明心脈隆注射液具有強(qiáng)心、利尿、降低肺動(dòng)脈壓、改善微循環(huán)、抗心律失常、保護(hù)心臟、抑制自由基損傷等多種作用[1]，已廣泛應(yīng)用于慢性心力衰竭的治療。本研究將心脈隆注射液與蒽環(huán)類化療藥聯(lián)合應(yīng)用，觀察心脈隆對(duì)蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性反應(yīng)的預(yù)防作用，以期尋找降低蒽環(huán)類藥物心臟毒性的有效臨床途徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年4—12月就診于河北省人民醫(yī)院經(jīng)病理組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)確診的惡性腫瘤患者60例，其中男14例，女46例；年齡18～70歲，平均(60.2±9.7)歲；疾病類型：乳腺癌36例、胃癌18例、卵巢癌5例、惡性淋巴瘤1例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療前均無充血性心力衰竭、心絞痛、心肌梗死、心臟瓣膜病等心臟病史；(2)無蒽環(huán)類藥物治療史；(3)體力狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(ECOG)評(píng)分≤2分,預(yù)計(jì)生存時(shí)間>6個(gè)月；(4)治療前心電圖、血常規(guī)及肝腎功能檢查正常，超聲心動(dòng)圖檢測(cè)心室射血分?jǐn)?shù)均大于55%。排除加用紫杉醇/多西紫杉醇、曲妥珠單抗等具有心臟毒性的藥物以及加用放射治療的患者。將患者按隨機(jī)抽號(hào)法分為對(duì)照組及治療組，每組30例。對(duì)照組男6例，女24例；平均年齡(58.7±6.1)歲；疾病類型：乳腺癌20例、胃癌8例、卵巢癌2例。治療組男8例，女22例；平均年齡(61.7±5.9)歲；疾病類型：乳腺癌16例、胃癌10例、卵巢癌3例、惡性淋巴瘤1例。兩組的年齡、性別構(gòu)成、疾病類型分布比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.190，χ2=0.000、0.216，P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院學(xué)術(shù)委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均使用含蒽環(huán)類藥物方案化療(50 mg/m2)，均以21 d為1個(gè)治療周期，連續(xù)完成6個(gè)周期治療，不同疾病類型選用的支持、止吐和對(duì)癥治療方案等均相同。(1)對(duì)照組給予單純蒽環(huán)類藥物化療。(2)治療組在單純化療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用心脈隆注射液，方法：心脈隆皮試(5%心脈隆注射液0.1 ml，皮試，20 min后皮丘紅腫>1 cm為陽性)陰性者，將心脈隆注射液(云南騰沖制藥有限公司)5 mg/kg加入200 ml氯化鈉溶液中靜脈滴注，2次/d，連用5 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 超聲心動(dòng)圖檢查 依據(jù)參考文獻(xiàn)[2],所有患者在治療前及治療3、6周期結(jié)束后行超聲心動(dòng)圖(日立HI VISION Preirus 彩色多普勒超聲儀)檢查。主要觀察指標(biāo)包括：左心室舒張末期內(nèi)徑(LVIDD)，左心室收縮末期內(nèi)徑(LVISD)，舒張?jiān)缙谂c晚期充盈速度比值(E/A)，左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.3.2 心電圖檢查 兩組患者每次治療前均行12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查，并在治療后第1、7天及治療3、6周期結(jié)束后分別復(fù)查。主要觀察指標(biāo)包括：非特異性ST-T 段和T 波改變、QRS 低電壓及各種心律失常(各種期前收縮、心動(dòng)過速、房室傳導(dǎo)阻滯等) 情況，凡有以上項(xiàng)目異常改變者視為心肌毒性損害，易出現(xiàn)突發(fā)事件,應(yīng)隨時(shí)檢查。

1.3.3 血清肌鈣蛋白I(cTnI)檢測(cè) 依據(jù)參考文獻(xiàn)[3]，兩組患者在治療前及治療3、6周期結(jié)束后抽取肘靜脈血后離心，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(ELISA)檢測(cè)血清cTnI水平。

2 結(jié)果

對(duì)照組2例患者因腫瘤進(jìn)展未完成6周期的治療，治療組1例患者死亡，以上患者均剔除研究，最終對(duì)照組28例，治療組29例。

2.1 兩組患者治療前后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較 兩組患者治療前及治療3、6周期后LVEF、E/A、LVIDD、LVISD比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間比較顯示，治療前LVEF、E/A、LVIDD、LVISD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6周期后兩組E/A、LVIDD、LVISD比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組內(nèi)比較顯示，對(duì)照組治療6周期后LVIDD、LVISD均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2 兩組患者治療前后心電圖異常率比較 對(duì)照組患者治療前心電圖異常0例；治療3周期后心電圖異常10例，異常率為35.7%；治療6周期后心電圖異常18例，異常率為64.3%。治療組患者治療前心電圖異常0例；治療3周期后心電圖異常4例，異常率為13.8%；治療6周期后心電圖異常5例，異常率為17.2%。組間比較顯示，治療3周期后兩組心電圖異常率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.695，P=0.055)；治療6周期后心電圖異常率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.099，P<0.001)。組內(nèi)比較顯示，對(duì)照組治療前心電圖異常率低于治療3、6周期后(χ2=12.174、25.526，P<0.001)，治療3周期后低于治療6周期后(χ2=4.571，P=0.033)；治療組治療前心電圖異常率低于治療3、6周期后(χ2=4.296、5.472，P=0.035、0.019，見表2)。

2.3 兩組患者治療前后血清cTnI水平比較 兩組患者治療前及治療3、6周期后血清cTnI水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間比較顯示，治療前兩組血清cTnI水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3、6周期后兩組血清cTnI水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組內(nèi)比較顯示，兩組治療3、6周期后血清cTnI水平均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

3 討論

蒽環(huán)類藥物是20世紀(jì)70年代發(fā)展起來的一類重要的抗癌藥物，具有抗瘤譜廣、臨床療效顯著、對(duì)乏氧細(xì)胞有效等優(yōu)點(diǎn)，是多種化療方案的核心藥物。為提高療效，化療方案中蒽環(huán)類藥物的使用劑量通常較大，可引起不良反應(yīng)，且呈現(xiàn)出明顯的劑量-效應(yīng)線性關(guān)系[4]，尤其對(duì)心臟毒性作用較大，遠(yuǎn)期毒性反應(yīng)還可導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降、生存期縮短[5]，主要包括早期可逆性改變及遲發(fā)性心臟毒性反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生擴(kuò)張型心肌病甚至出現(xiàn)心力衰竭，故在某些方面限制了其在臨床上的應(yīng)用[6-7]。多數(shù)遲發(fā)性心臟毒性目前尚無有效的治療方法，因此早發(fā)現(xiàn)并預(yù)防蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性具有重要臨床意義。目前，關(guān)于蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心臟毒性的發(fā)生機(jī)制主要有氧化應(yīng)激[8-9]、鈣平恒失調(diào)、免疫反應(yīng)、基因表達(dá)、細(xì)胞凋亡[10]等學(xué)說；對(duì)心臟損傷的檢測(cè)指標(biāo)主要包括：心電圖、心臟彩超、肌鈣蛋白、利尿鈉等；常用的預(yù)防心臟毒性藥物有：右丙亞胺、抗氧化劑、降脂藥、中藥等，但效果差強(qiáng)人意。

心脈隆注射液對(duì)治療心血管系統(tǒng)疾病有多方面作用，主要包括：(1)清除氧自由基。吳建新[11]研究顯示，心脈隆注射液能增強(qiáng)內(nèi)源性超氧化物歧化酶(SOD)活性，清除氧自由基，有效促進(jìn)心肌損傷標(biāo)記物磷酸肌酸激酶(CPK)和乳酸脫氫酶(LDH)水平的降低；其還觀察了心脈隆注射液對(duì)家兔和大鼠異丙腎上腺素(ISO)性缺血心肌的保護(hù)作用，證實(shí)了實(shí)驗(yàn)大鼠心肌組織內(nèi)谷胱甘肽過氧化物酶(GSHPX)和SOD的活性明顯增強(qiáng)、丙二醛(MDA)水平下降。由此推測(cè),心脈隆注射液對(duì)缺血心肌的保護(hù)作用主要是通過增強(qiáng)內(nèi)源性SOD和GSHPX活性、促進(jìn)氧自由基的清除來實(shí)現(xiàn)的。(2)調(diào)節(jié)鈣離子代謝、改善心肌細(xì)胞供能。(3)降低血清B型尿鈉肽(BNP)水平。已有研究顯示，心脈隆注射液能有效降低急性心肌梗死患者血清BNP的水平，減少住院期間心臟事件發(fā)生率[12]。(4)抗心律失常作用。(5)強(qiáng)心作用[13]。

Table3 Comparison of cTnI levels before and after treatment between the two groups

組別例數(shù)治療前治療3周期后治療6周期后對(duì)照組28003±002007±005△ 009±000△ 治療組29004±001005±001?△006±001?△F值F總=7113，F(xiàn)組間=26213，F(xiàn)時(shí)間=729516P值P總=0001，P組間<0001，P時(shí)間<0001

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與治療前比較，△P<0.05

表1 兩組患者治療前后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與治療前比較，△P<0.05；LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)，E/A=舒張?jiān)缙谂c晚期充盈速度比值，LVIDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，LVISD=左心室收縮末期內(nèi)徑

表2 兩組患者治療前后心電圖異常率比較〔n(%)〕

本研究結(jié)果顯示，治療組治療6周期后E/A高于對(duì)照組，LVIDD、LVISD低于對(duì)照組，提示在蒽環(huán)類化療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用心脈隆注射液治療后患者的E/A、LVIDD、LVISD優(yōu)于單純應(yīng)用化療藥；治療組LVEF高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]可能與心臟代償能力的影響導(dǎo)致LVEF常不能代表真實(shí)的心臟功能，在早期診斷中缺乏敏感性與特異性[14]有關(guān)；同時(shí)還可能與研究樣本量較少，觀察時(shí)間較短，并與患者年齡、身體狀態(tài)等因素有關(guān)[14-16]。因此，還有待增加樣本量，延長(zhǎng)觀察時(shí)間深入研究。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療組聯(lián)合應(yīng)用心脈隆注射液治療6周期后心電圖異常率低于對(duì)照組，且治療3、6周期后治療組血清cTnI水平低于對(duì)照組。說明心脈隆注射液對(duì)蒽環(huán)類化療藥物所致心臟毒性有一定的預(yù)防作用。

綜上所述，心脈隆注射液能夠減輕蒽環(huán)類藥物的心臟毒性，增強(qiáng)患者對(duì)蒽環(huán)類化療藥物的耐受性，有潛力為蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的防治開辟一條新途徑。

1 趙志勇,齊幟,崔秀娥,等.心脈隆注射液治療慢性心力衰竭的臨床研究[J].武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2010,19(2):120-122.

2 張娜.超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)胸部放療對(duì)心臟損傷的研究進(jìn)展[J].臨床超聲醫(yī)學(xué)雜志,2013,15(2):111-113.

3 王惠，桂鳴，雍永宏.血清心肌肌鈣蛋白T 和超聲心動(dòng)圖在蒽環(huán)類藥物心臟毒性中的意義[J].實(shí)用腫瘤雜志,2011,26(5)：486-488.

4 Ohyama K,Tomonari M,Ichibangase T,et al.A toxicoproteomic study on cardioprotective effects of pre-administration of docetaxel in a mouse model of adriamycin-induced cardiotoxicity[J].Biochem Pharmacol，2010,80(4):540-547.

5 Mukhopadhyay P,Rajesh M,Bátkai S,et al.Role of superoxide，nitric oxide，and peroxynitrite in doxorubicin-induced cell death in vivo and in vitro[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2009，296(5):H1466-H1483.

6 Stoodley PW,Richards DA,Meikle SR,et al.The potential roleof echocardiographic strain imagingfor evaluatingcardiotoxicity due to cancer therapy[J].Heart Lung Circ,2011,20(1):3-9.

7 Chargari C,Kirov KM,Bollet MA,et al.Cardiac toxicity in breast cancer patients：from a fractional point of view to a global assessment[J].Cancer Treat Rev，2011，37(4)：321-330.

8 Thompson KL,Rosenzweig BA,Zhang J,et al.Early alterations in heart gene expression profiles associated withdoxorubicin cardiotoxicity in rats[J].Cancer Chemother Pharmacol,2010,66(2):303-314.

9 Adamcová M,Potácová A,Popelová O,et al.Cardiacremodeling and MMPs on the model of chronic daunorubicininduced cardiomyopathy in rabbits[J].Physiol Res,2010,59(5):831-836.

10 Kotamraju S,Konorev EA,Joseph J,et al.Doxorubicin-induced apoptosis in endothelial cells and cardiomyocytes is ameliorated by nitrone spin traps and ebselen.Role of reactive oxygen and nitrogen species[J].J Biol Chem,2000,275(43):33585-33592.

11 吳建新.氧自由基在心肌缺血再灌注損傷中的作用及心脈隆的影響 [J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)研究雜志,2001,15(1):39-41.

12 肖軍,唐發(fā)寬,王洪葉,等.心脈隆注射液對(duì)急性心肌梗死患者腦鈉肽的影響及其臨床意義[J].醫(yī)學(xué)綜述,2010,16(17):2679-2681.

13 吳建新,鈕榮祥,黃毅龍,等.心脈龍注射液對(duì)家兔實(shí)驗(yàn)性心律失常的防治作用[J].大理學(xué)院學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2002,11(2):18-19.

14 吳靈,鄭綺華.心脈隆注射液藥理作用和治療心力衰竭臨床觀察[J].北方藥學(xué),2013,9(12):10-11.

15 張寧,鄭金秀,高社軍,等.NT-proBNP 與 GPBB 對(duì)蒽環(huán)類藥物致心臟毒性的早期監(jiān)測(cè)[J].臨床心血管病雜志,2013,29(6):449-451.

16 Feola M,Garrone O,Occelli M,et al.Cardiotoxicity after anthracycline chemotherapy in breast carcinoma：effects on left ventricular ejection fraction，troponin I and brain natriuretic peptide[J].Int J Cardiol，2011,148(2):194-198.