抗纖溶藥物在脊柱手術(shù)中應(yīng)用的有效性和安全性Meta分析

李 停，宋建東，李志鋼，李長文

脊柱手術(shù)中多節(jié)段融合、畸形矯正、前后路融合等術(shù)式往往出血較多，易導(dǎo)致貧血，常需輸血治療。但輸血不僅增加醫(yī)療支出，輸血反應(yīng)、傳染性疾病傳播等并發(fā)癥亦不容忽視。為減少脊柱手術(shù)失血，20世紀(jì)90年代開始在術(shù)中使用抗纖溶藥物，包括氨甲環(huán)酸(TXA)、氨基己酸(EACA)、抑肽酶[1-5]。近年來，不少高質(zhì)量的隨機對照試驗(RCT)相繼發(fā)表，但結(jié)論并不一致。同時，理論上靜脈使用抗纖溶藥物還可能增加血栓栓塞的危險。本研究對已發(fā)表的RCT進行系統(tǒng)評價，探討抗纖溶藥物在脊柱手術(shù)中的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型：臨床RCT。研究對象：接受脊柱手術(shù)治療的患者。干預(yù)措施：試驗組使用抗纖溶藥物，對照組使用安慰劑。

1.2 結(jié)局指標(biāo) 主要包括試驗組和對照組研究對象的失血量、輸血率、輸血量及深靜脈血栓(DVT)等并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 臨床非隨機對照試驗，干預(yù)措施不在上述類型范圍內(nèi)，結(jié)局指標(biāo)不包含上述主要指標(biāo)。排除同一研究重復(fù)發(fā)表的文獻，排除綜述、講座或述評、個案報告、摘要等。

1.4 文獻檢索策略 參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)Cochrane Musculoskeletal Group建議的檢索策略進行檢索。計算機檢索Medline(1966年—2013年11月)、PubMed(1966年—2013年11月)、EMBase(1966年—2013年11月)、Cochrane圖書館(2013年第3期)、中國生物醫(yī)學(xué)光盤數(shù)據(jù)庫(1978年—2013年11月)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(1978年—2013年11月)和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(1978年—2013年11月)。英文檢索詞為“antifibrinolytic”“spine”“randomized controlled trial”；中文檢索詞為“抗纖溶藥物”“脊柱”“隨機對照試驗”。

1.5 文獻篩選與質(zhì)量評價 由2名評價員獨立完成文獻篩選。首先閱讀文題和摘要，若為對照試驗則閱讀全文。所有文獻是否納入由2名評價員共同決定，如有意見不同則通過討論或經(jīng)第三人裁定解決分歧。采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊(5.0版)推薦的Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具從以下幾方面對納入文獻進行方法學(xué)質(zhì)量評價：隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、不完全數(shù)據(jù)結(jié)果、選擇性報告。

1.6 資料提取與統(tǒng)計分析 由2名評價員用事先設(shè)計的資料提取表獨立提取資料，如遇分歧則通過討論解決。統(tǒng)計分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1軟件。首先對納入的文獻進行異質(zhì)性檢驗,采用χ2檢驗，以P<0.05為檢驗水準(zhǔn),并根據(jù)I2判斷異質(zhì)性的大小(I2<50%時無異質(zhì)性，I2≥50%時有異質(zhì)性)。當(dāng)文獻間存在異質(zhì)性時，盡可能找出異質(zhì)性來源并進行亞組分析。當(dāng)各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P>0.05，I2<50%)時采用固定效應(yīng)模型；反之,采用隨機效應(yīng)模型。計數(shù)資料計算相對危險度(OR)及95%可信區(qū)間(CI)；對于計量資料，當(dāng)各臨床試驗對同一療效指標(biāo)采用同樣的量表測量時，計算均數(shù)差(MD)及其95%CI；如果使用不同測量工具或不同單位測量同一指標(biāo)，則計算標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及95%CI。

2 結(jié)果

2.1 入選文獻 經(jīng)檢索，共納入9篇RCT，包括664例受試者[6-14]。9篇均為國外文獻，發(fā)表語種均為英文。文獻篩選流程見圖1。納入文獻的一般資料見表1。除1篇文獻于麻醉前給藥[14]外，其余文獻于麻醉前聯(lián)合術(shù)中或術(shù)后給藥。3篇文獻計算的失血量因未包括術(shù)中巾單上沾染的血液可能偏低[7-9]，1篇文獻未提及失血量的計算方法[13]。本研究納入的9篇RCT質(zhì)量均較高，僅有1篇[12]在分配隱藏和盲法的實施上存在不足(見圖2)。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總失血量 共8篇文獻[6-11,13-14]報道了兩組患者脊柱手術(shù)的總失血量。在納入的631例受試者中試驗組318例、對照組313例。各文獻間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(χ2=16.66，I2=58%，P=0.02)，采用隨機效應(yīng)模型。試驗組總失血量與對照組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=-288.84，95%CI(-467.49,-110.19)，P=0.002，見圖3〕。亞組分析顯示，TXA組總失血量與對照組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=-285.32，95%CI(-506.99,-63.65)，P=0.010〕；EACA組總失血量與對照組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=-338.18，95%CI(-583.03,-93.33)，P=0.007〕。

2.2.2 輸血率 共7篇文獻[6-11，14]報道了兩組患者脊柱術(shù)后的輸血率。7篇文獻間無異質(zhì)性(χ2=2.28，I2=0，P=0.81)，采用固定效應(yīng)模型。試驗組輸血率與對照組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=0.57，95%CI(0.37,0.87)，P=0.009，見圖4〕。

表1 納入文獻的臨床資料

注：E為試驗組，C為對照組；TXA=氨甲環(huán)酸，EACA=氨基己酸；*未注明性別

圖2 納入文獻的質(zhì)量評價

圖3 總失血量森林圖

圖4 輸血率森林圖

2.2.3 輸血量 9篇文獻均報道了兩組患者脊柱術(shù)后的輸血量。各文獻間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(χ2=16.90，I2=59%，P=0.020)，采用隨機效應(yīng)模型。試驗組輸血量與對照組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=-242.76，95%CI(-422.57,-62.95)，P=0.008，見圖5〕。亞組分析顯示，TXA組與對照組輸血量間差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=-198.12，95%CI(-417.62,-21.39)，P=0.08〕；而EACA組與對照組輸血量間差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=-358.10，95%CI(-608.49,-107.71)，P=0.005〕。

圖5 輸血量森林圖

2.2.4 DVT發(fā)生率 9篇文獻均報道了兩組患者術(shù)后DVT的發(fā)生率。各文獻間無異質(zhì)性(χ2=0.06，I2=0，P=0.81)，采用固定效應(yīng)模型?？估w溶藥物試驗組DVT發(fā)生率與對照組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=0.25，95%CI(0.03,2.23)，P=0.210，見圖6〕。

圖6 DVT發(fā)生率森林圖

3 討論

隨著外科技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的高難度脊柱手術(shù)已廣泛開展，但其圍術(shù)期大量失血仍不可避免。這可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)貧血、低血壓、組織器官缺氧等嚴(yán)重并發(fā)癥，影響患者康復(fù)。輸血可糾正術(shù)后貧血，但輸血反應(yīng)、病毒傳播等不良反應(yīng)也不容忽視；而手術(shù)本身可能導(dǎo)致纖維蛋白溶解一過性被激活，也會增加圍術(shù)期出血[14]。近年來，抗纖溶藥物在心胸外科、肝臟外科等失血量很大的手術(shù)中已廣泛使用，取得了良好的止血效果，且不增加術(shù)后并發(fā)癥[15-18]。

本研究納入的9篇RCT質(zhì)量均較高，僅有1篇在分配隱藏和盲法的實施上存在不足。結(jié)果顯示抗纖溶藥物可有效減少脊柱手術(shù)的失血量、輸血率和輸血量。亞組分析證實，EACA較TXA的止血效果更佳，組間異質(zhì)性可能與不同的總失血量計算方法、術(shù)式、納入患者資料不同等因素有關(guān)。這與之前的有關(guān)研究結(jié)果類似[19]，但通過循證醫(yī)學(xué)獲得的證據(jù)等級更高、更具可信性。

抗纖溶藥物的安全性也值得注意。有研究報道TXA應(yīng)用于脊柱手術(shù)可能會出現(xiàn)腦梗死、動脈血栓形成、急性腎衰竭等并發(fā)癥[20]。EACA也有肺動脈導(dǎo)管血栓形成的個案報告[21]。同時，有研究顯示抑肽酶可引起過敏反應(yīng)[22]?；诎踩钥紤]，抑肽酶在心臟手術(shù)中已不再使用[23]。所以本研究未納入抑肽酶在脊柱手術(shù)中應(yīng)用的研究[24-25]。本研究證實抗纖溶藥物不增加脊柱手術(shù)DVT的風(fēng)險。

如今血液制品日益緊張，與輸血相比，抗纖溶藥物更加經(jīng)濟、安全。雖然有研究證實大劑量效果相對較佳，但抗纖溶藥物的使用劑量尚不一致[26]。本研究也存在一定的不足之處，首先，納入的文獻中藥物種類、劑量、術(shù)式、患者年齡、失血量計算方法、輸血指征不盡相同，可能對研究結(jié)果存在一定的影響，造成偏倚；另外，納入研究的樣本量偏小，僅有2篇文獻[7，13]中每組受試者均多于40例。

綜上所述，抗纖溶藥物能夠安全有效地減少脊柱手術(shù)失血量，降低輸血率和失血量。需要進一步開展高質(zhì)量的RCT，驗證抗纖溶藥物的安全性及最佳治療劑量與最佳持續(xù)時間。

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