絕經(jīng)過(guò)渡期子宮內(nèi)膜息肉惡變影響因素研究

趙劍虹，沈 嵐，劉 玲，蔣希菁，陳 麗

子宮內(nèi)膜息肉(endometrial polyp，EP)是指由子宮內(nèi)膜腺體和含有厚壁血管的纖維化子宮內(nèi)膜間質(zhì)構(gòu)成的突出于子宮內(nèi)膜表面的良性結(jié)節(jié)。EP是婦科常見(jiàn)病，也是引起經(jīng)期延長(zhǎng)、異常子宮內(nèi)膜出血(AUB)和不孕癥的主要原因。EP雖然是一種良性病變，但近年來(lái)發(fā)病率逐漸增高，文獻(xiàn)報(bào)道EP的發(fā)病率約為25.0%，其惡變率為0.5%～3.0%[1]。但文獻(xiàn)研究多局限于絕經(jīng)后EP惡變，很少關(guān)注絕經(jīng)過(guò)渡期EP的惡變及其影響因素。本研究分析了絕經(jīng)過(guò)渡期EP惡變的影響因素，旨在為臨床診療提供更有力的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年6月—2013年6月在浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院婦產(chǎn)科行宮腔鏡檢查，同時(shí)行宮腔鏡下EP切除術(shù)，術(shù)后病理確診為EP的患者884例為研究對(duì)象，發(fā)病年齡為23～78歲，患者均先行陰道超聲檢查，且無(wú)宮腔鏡檢查禁忌證。在月經(jīng)干凈后3～7 d、陰道出血停止或減少時(shí)行宮腔鏡檢查，宮腔鏡下診斷EP后即行息肉切除，對(duì)于子宮內(nèi)膜較厚或絕經(jīng)后患者同時(shí)行刮宮術(shù)，標(biāo)本分別送病理。排除惡變起源于子宮腔其他部位合并EP者。

1.2 研究方法

1.2.1 分組及方法 根據(jù)絕經(jīng)狀態(tài)、年齡將患者分為年齡<40歲組519例、絕經(jīng)過(guò)渡期組209例、絕經(jīng)后組156例，分析不同階段EP患者惡變的發(fā)生率。分析EP患者和絕經(jīng)過(guò)渡期EP患者惡變的影響因素。

1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)B超：EP多數(shù)表現(xiàn)為宮腔內(nèi)單個(gè)或多個(gè)大小不等的圓形或橢圓形強(qiáng)回聲，也可表現(xiàn)為中低、不均及蜂窩狀回聲，彩色多普勒血流圖(CDFI)可探及息肉蒂部的血流信號(hào)。(2)宮腔鏡：EP宮腔鏡下表現(xiàn)為突向?qū)m腔的贅生物，單發(fā)或多發(fā)，直徑1～30 mm，大而多發(fā)者可充滿宮腔。表面光滑柔嫩，呈淡紅色或鮮紅色，伴有炎癥或壞死時(shí)可呈深紫色或黃白色。(3)病理：EP由子宮內(nèi)膜腺體、致密纖維組織間質(zhì)和厚壁的血管組成，表面為單層立方上皮或低柱狀上皮；腺體結(jié)構(gòu)常有改變，與周?chē)鷥?nèi)膜的腺體可不同步；間質(zhì)可有不同程度的纖維化、膠原化，其間可見(jiàn)成簇?cái)U(kuò)張的厚壁血管。(4)高血壓：收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或舒張壓≥90 mm Hg。(5)絕經(jīng)過(guò)渡期：絕經(jīng)前從臨床特征、內(nèi)分泌、生物學(xué)方面開(kāi)始出現(xiàn)趨向絕經(jīng)的變化，從臨床上或血中激素水平最早出現(xiàn)絕經(jīng)的趨勢(shì)開(kāi)始(即卵巢功能開(kāi)始衰退的征兆)，直到最后一次月經(jīng)。診斷EP惡變的標(biāo)準(zhǔn)是：(1)看到整個(gè)息肉的形態(tài)；(2)惡變僅限于息肉；(3)息肉周?chē)鷥?nèi)膜無(wú)惡變。子宮體腺癌有時(shí)呈息肉狀生長(zhǎng)，這與EP惡變不同，其基底部及息肉周?chē)膬?nèi)膜均有惡變。EP惡變包括：非典型性增生和癌變。

2 結(jié)果

2.1 年齡、惡變率比較 884例EP患者惡變率為2.26%(20/884)。3組年齡和惡變率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表1)。

表1 3組EP患者年齡和惡變率比較

注：與<40歲組比較，*P<0.05；與絕經(jīng)過(guò)渡期組比較，△P<0.01；▲為χ2值

2.2 EP惡變影響因素分析 EP惡變影響因素單因素分析結(jié)果顯示，絕經(jīng)后及絕經(jīng)過(guò)渡期與EP惡變相關(guān)(P<0.05，見(jiàn)表2)。

以EP惡變?yōu)橐蜃兞?，以絕經(jīng)狀態(tài)、息肉數(shù)量、類(lèi)型、大小、合并高血壓、合并糖尿病、BMI、AUB、合并子宮內(nèi)膜異位癥或腺肌癥為自變量(賦值見(jiàn)表3)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，絕經(jīng)過(guò)渡期、復(fù)發(fā)性EP、>10 mm息肉、AUB、合并子宮內(nèi)膜異位癥或腺肌癥與EP惡變有回歸關(guān)系(P<0.05，見(jiàn)表4)。

表2 EP惡變影響因素的單因素分析

Table2 Univariate analysis on influencing factors for malignancy in women with EP

因素良性(n=864)惡變(n=20)P值OR值95%CI絕經(jīng)后1488000013973(2936，66510)絕經(jīng)過(guò)渡期19910000012990(2821，59808)多發(fā)289402392010(0666，6068)復(fù)發(fā)307903820674(0276，1644)大小263706620813(0321，2060)合并高血壓179307801481(0429，5109)合并糖尿病152503910640(0229，1789)BMI229406161443(0477，4360)AUB3311002880621(0256，1508)合并子宮內(nèi)膜異位癥或腺肌癥408601272088(0795，5483)

注：AUB=異常子宮內(nèi)膜出血

2.3 絕經(jīng)過(guò)渡期EP惡變影響因素分析 絕經(jīng)過(guò)渡期EP惡變影響因素單因素分析結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)及AUB與絕經(jīng)過(guò)渡期EP惡變有關(guān)(P<0.05，見(jiàn)表5)。

表3 EP惡變影響因素賦值

表4 EP惡變影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table4 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for malignancy in women with EP

因素βSEWaldχ2值P值OR值95%CI絕經(jīng)后321041318007524766(3734，164279)絕經(jīng)過(guò)渡期4230541046000168732(7308，646409)多發(fā)-14313211702800239(0018， 3206)復(fù)發(fā)20808757400177977(1459，43607)>10mm17207552100225601(1275，24595)合并高血壓-13209320201550267(0043， 1651)合并糖尿病-03308501506960718(0136， 3794)BMI>25kg/m2-19413320901480144(0010， 1992)AUB3831011441000046086(6376，333111)合并子宮內(nèi)膜異位癥或腺肌癥-369101132600000025(0003， 0181)

表5 絕經(jīng)過(guò)渡期EP惡變影響因素的單因素分析

Table5 Univariate analysis on influencing factors for malignancy in perimenopausal women with EP

因素良性(n=199)惡變(n=10)P值OR值95%CI多發(fā)73410000869(0237，3181)復(fù)發(fā)51600270230(0062，0847)大小34110001855(0227，15125)合并高血壓83100526440(0800，51810)合并糖尿病47210001237(0254，6027)BMI59310000983(0246，3933)AUB43500370276(0076，0996)合并子宮內(nèi)膜異位癥或腺肌癥89201923236(0670，15626)

以絕經(jīng)過(guò)渡期EP惡變?yōu)橐蜃兞?，以絕經(jīng)狀態(tài)、息肉數(shù)量、類(lèi)型、大小、合并高血壓、合并糖尿病、BMI、AUB、合并子宮內(nèi)膜異位癥或腺肌癥為自變量行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，絕經(jīng)狀態(tài)、息肉數(shù)量、類(lèi)型、大小、合并高血壓、合并糖尿病、BMI、AUB、合并子宮內(nèi)膜異位癥或腺肌癥與絕經(jīng)過(guò)渡期EP惡變均無(wú)回歸關(guān)系(P>0.05，見(jiàn)表6)。

表6 絕經(jīng)過(guò)渡期EP惡變影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table6 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for malignancy in perimenopausal women with EP

因素βSEWaldχ2值P值OR值95%CI多發(fā)207713860020881>999999(<0001，>999999)復(fù)發(fā)400894020180670>999999(<0001，>999999)>10mm-456603900109400010(<0001，>999999)合并高血壓-232981790080776<0001(<0001，>999999)合并糖尿病124350890060807>999999(<0001，>999999)BMI>25kg/m2-487317370080779<0001(<0001，>999999)AUB-008380900009980922(<0001，>999999)合并子宮內(nèi)膜異位癥或腺肌癥-570451800209000003(<0001，>999999)

3 討論

EP是最常見(jiàn)的宮腔病變之一，可引起不規(guī)則陰道出血、經(jīng)量增多、不孕等，在人群中的發(fā)病率為7.8%～25.0%[2]。國(guó)內(nèi)外大量文獻(xiàn)報(bào)道，EP有一定的惡變風(fēng)險(xiǎn)，且隨著年齡的增加其惡變率不斷升高[3-4]。本研究顯示在884例確診為EP的患者惡變率為2.26%，與既往文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[5-6]。

絕經(jīng)過(guò)渡期是女性機(jī)體功能衰退、細(xì)胞凋亡增加而老化的過(guò)程，是從生殖年齡走向絕經(jīng)的一段過(guò)渡時(shí)期，即從臨床上或血中激素水平最早出現(xiàn)絕經(jīng)的趨勢(shì)開(kāi)始一直到最后一次月經(jīng)，這一時(shí)期卵巢功能逐漸衰退，體內(nèi)雌激素水平及雌激素受體表達(dá)下降，月經(jīng)周期開(kāi)始不規(guī)則。絕經(jīng)過(guò)渡期卵泡不可逆地減少，對(duì)促性腺激素的敏感性降低，卵巢內(nèi)卵泡可能不排卵，或者排卵正常但黃體功能不全，引起血中雌孕激素水平降低。絕經(jīng)過(guò)渡期子宮內(nèi)膜僅對(duì)雌激素有反應(yīng)，不能對(duì)孕激素的刺激產(chǎn)生相應(yīng)的變化，而子宮內(nèi)膜不同部位雌激素受體存在差異，以致局部?jī)?nèi)膜呈現(xiàn)過(guò)度增生而形成EP，長(zhǎng)期持續(xù)刺激易引起EP不典型增生甚至癌變。大多數(shù)研究認(rèn)為絕經(jīng)后EP發(fā)生惡變的風(fēng)險(xiǎn)較絕經(jīng)前明顯增加，但目前對(duì)于絕經(jīng)過(guò)渡期EP惡變研究不多，本研究將EP患者分為<40歲組、絕經(jīng)期過(guò)渡期組及絕經(jīng)后組，結(jié)果顯示絕經(jīng)后組(5.13%)和絕經(jīng)過(guò)渡期組(4.78%)惡變率較<40歲婦女組(0.39%)升高；且絕經(jīng)后組較絕經(jīng)過(guò)渡期組惡變率升高，此與其他文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[5-6]。本研究將EP惡變影響因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示，絕經(jīng)后(OR=13.973)及絕經(jīng)過(guò)渡期(OR=12.990)與EP惡變相關(guān)，提示絕經(jīng)后及絕經(jīng)過(guò)渡期是EP惡變的高危因素。同時(shí)，多因素Logistic回歸分析進(jìn)一步證明絕經(jīng)過(guò)渡期是EP惡變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Hileeto等[7]發(fā)現(xiàn)年齡與EP的惡變率呈正相關(guān)，隨著年齡的增長(zhǎng)，EP的惡變率不斷升高，在>65歲的患者中惡變率最高，達(dá)32%。Antunes等[5]的研究也發(fā)現(xiàn)，>60歲EP患者的惡變率較40～49歲患者高5.31倍。本研究也顯示絕經(jīng)過(guò)渡期與絕經(jīng)后均是EP惡變的高危因素，且絕經(jīng)后EP惡變的發(fā)生率更高。

在本研究中還對(duì)絕經(jīng)過(guò)渡期EP惡變影響因素進(jìn)行單因素分析，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性息肉(OR=0.230)及伴有AUB(OR=0.276)與絕經(jīng)過(guò)渡期EP惡變有關(guān)。提示復(fù)發(fā)性EP及伴有AUB是絕經(jīng)過(guò)渡期EP惡變的高危因素。Costa-Paiva等[8]評(píng)估了絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女EP癌前病變或癌變的發(fā)生率，認(rèn)為年齡超過(guò)60歲和絕經(jīng)后出血是EP惡變的高危因素。而一些研究中還發(fā)現(xiàn)EP惡變與息肉過(guò)大(>15 mm)、高血壓及他莫西芬的使用相關(guān)[1，9]。但本研究中未發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)過(guò)渡期EP惡變與息肉大小及合并高血壓相關(guān)，這可能與樣本量及研究側(cè)重點(diǎn)不同有關(guān)。Indraccolo等[10]的研究發(fā)現(xiàn)EP的發(fā)生和患者的年齡、高血壓、空腹血糖水平及子宮腺肌病的發(fā)生存在一定的相關(guān)性；但是在本研究中未發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)過(guò)渡期EP惡變與高血壓、糖尿病、子宮內(nèi)膜異位癥或腺肌癥之間存在相關(guān)性。這種差異可能緣于眾多研究多局限于絕經(jīng)后狀態(tài)，未對(duì)絕經(jīng)過(guò)渡期進(jìn)行相關(guān)分析，而將其籠統(tǒng)地歸為絕經(jīng)前。

以EP惡變的各種潛在影響因素(絕經(jīng)狀態(tài)、息肉數(shù)量、類(lèi)型、大小、合并高血壓、合并糖尿病、BMI、AUB、合并子宮內(nèi)膜異位癥或腺肌癥)為自變量行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，絕經(jīng)過(guò)渡期(OR=68.732)、復(fù)發(fā)性EP(OR=7.977)、>10 mm息肉(OR=5.601)、AUB(OR=46.086)、合并子宮內(nèi)膜異位癥或腺肌癥(OR=0.025)是EP惡變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而以絕經(jīng)過(guò)渡期EP惡變?yōu)橐蜃兞啃卸嘁蛩豅ogistic回歸分析，結(jié)果顯示，各項(xiàng)影響因素均與絕經(jīng)過(guò)渡期EP惡變無(wú)回歸關(guān)系。可見(jiàn)絕經(jīng)過(guò)渡期是EP惡變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于絕經(jīng)過(guò)渡期的EP患者應(yīng)注意治療方法的選擇及隨訪。但在絕經(jīng)過(guò)渡期EP惡變患者中未發(fā)現(xiàn)獨(dú)立的惡變危險(xiǎn)因素，可能為樣本量有限所致，進(jìn)一步行前瞻性大樣本研究可能揭示更多絕經(jīng)過(guò)渡期EP惡變高危因素。有癥狀的EP一般建議手術(shù)治療，眾多研究均支持對(duì)于絕經(jīng)后尤其是年齡超過(guò)60歲的無(wú)癥狀EP患者進(jìn)行手術(shù)治療。但對(duì)于絕經(jīng)過(guò)渡期的EP患者，臨床除手術(shù)治療外，還可采用藥物保守治療。本研究顯示絕經(jīng)過(guò)渡期EP惡變率增高，且絕經(jīng)過(guò)渡期是EP惡變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；單因素分析顯示伴有復(fù)發(fā)性EP及AUB是絕經(jīng)過(guò)渡期EP發(fā)生惡變的高危因素，因此除對(duì)伴有AUB的絕經(jīng)過(guò)渡期患者進(jìn)行手術(shù)治療外，對(duì)于無(wú)癥狀的復(fù)發(fā)性EP絕經(jīng)過(guò)渡期患者也建議行宮腔鏡下息肉摘除術(shù)。近來(lái)一些研究發(fā)現(xiàn)EP周?chē)鷥?nèi)膜及遠(yuǎn)距離內(nèi)膜可能存在子宮內(nèi)膜增生過(guò)長(zhǎng)，非典型性增生的息肉周?chē)鷥?nèi)膜發(fā)生復(fù)雜性增生的可能性大[11-12]，提示對(duì)伴有高危因素的EP患者行宮腔鏡下息肉切除術(shù)時(shí)需注意宮腔其他部位內(nèi)膜改變。因此對(duì)于絕經(jīng)過(guò)渡期的EP患者，尤其是對(duì)復(fù)發(fā)性EP或有AUB的患者應(yīng)采取手術(shù)治療，排除惡變，并加強(qiáng)隨訪。

1 Ben-Arie A,Goldchmit C,Laviv Y.The malignant potential of endometrial polyps[J].Eur Obstet Gynecol,2004,115(2):206-210.

2 唐華棟，段華.子宮內(nèi)膜息肉惡變的研究進(jìn)展[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2012，47(9):707-709.

3 Carlson JW,Mutter GL.Endometrial intraepithelial neoplasia is associated with polyps and frequendy has metaplastic change[J].Histopathology,2008,53(3):325-332.

4 Gregoriou O，Konidaris S，Vrachnis N，et al.Clinical parameters linked with maignancy in endometial polyps[J].Climaeleric，2009,12(5)：454-458.

5 Antunes A Jr,Costa-Paiva L,Arthuso M,et al.Endometrial polyps in pre- and postmenopausal women:factors associated with malignancy[J].Maturitas,2007,57(4):415-421.

6 Wethington SL,Herzog TJ,Burke WM,et al.Risk and predictors of malignancy in women with endometrial polyps[J].Ann Surg Oncol,2011,18(13):3819-3823.

7 Hileeto D,Fadare O,Martel M,et al.Age dependent assoiation of endometrial poylps with increased risk of cancer involvement[J].World J Surg Oncol,2005,3(1):8.

8 Costa-Paiva L,Godoy CE Jr,Antunes A Jr,et al.Risk of malignancy in endometrial polyps in premenopausal and postmenopausal women according to clinicopathologic characteristics[J].Menopause,2011,18(12):1278-1282.

9 Cohen I.Endometrial pathologies associated with postmenopausal tamoxifen treatment[J].Gynecol Oncol,2004,94(2):256-266.

10 Indraccolo U,Barbieri F.Relationship between adenomyosis and uterine polyps[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2011,157(2):185-189.

11 Kelly P,Dobbs SP,McCluggage WG.Endometrial hyperplasia involving endometrial polyps:report of a series and discussion of the significance in an endometrial biopsy specimen[J].BJOG,2007,114(8):944-950.

12 Rahimi S,Marani C,Renzi C,et al.Endometrial polyps and the risk of atypical hyperplasia on biopsies of unremarkable endometrium:a study on 694 patients with benign endometrial polyps[J].Int J Gynecol Pathol,2009,28(6):522-528.