原發(fā)性肺隱球菌病一例診治分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

馮 敏，周紅梅，李春媛

肺隱球菌病( pulmonary cryptococcosis，PC) 是由新型隱球菌感染引起的亞急性或慢性肺深部真菌病，是艾滋病(AIDS) 患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一[1]。近年來(lái)，對(duì)非免疫缺陷的PC患者報(bào)道不斷增多。由于PC的臨床癥狀及體征、肺部影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)特異性，因此易漏診、誤診。國(guó)內(nèi)報(bào)道PC患者在免疫功能正常人群中的發(fā)病率為(0.4～0.9)/10萬(wàn)[2]。大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一院醫(yī)院呼吸科于2012年4月收治1 例原發(fā)性PC患者，為提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)將其診斷和治療過(guò)程進(jìn)行回顧性分析。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，男,39 歲，無(wú)粉塵接觸史及寵物飼養(yǎng)史。因“咳嗽1個(gè)月余，加重伴胸痛3 d”，于2012-04-16 入住我院。1 個(gè)月前患者受涼后出現(xiàn)咳嗽,無(wú)痰,無(wú)畏寒發(fā)熱,無(wú)胸痛咯血等其他不適。院外給予抗感染治療( 具體藥物不詳),療效不佳。門診行肺部高分辨率CT(HRCT)及增強(qiáng)CT檢查(2013-04-10)示：右肺中葉見(jiàn)結(jié)節(jié)影，大小為2.51 cm×1.04 cm,邊緣欠清晰,可見(jiàn)毛刺，增強(qiáng)后明顯強(qiáng)化，縱隔及兩側(cè)肺門淋巴結(jié)無(wú)明顯增大(見(jiàn)圖1)。3 d前無(wú)明顯誘因咳嗽加重，咳黃色黏痰，伴陣發(fā)性胸痛，咳嗽及深呼吸時(shí)加重，無(wú)呼吸困難。自服莫西沙星400 mg/次，1次/d,連服3 d，療效欠佳。以右肺病變?nèi)胱∥以?。既往高血壓病?余年，血壓最高達(dá)160/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。查體雙肺呼吸音粗糙，未聞及干濕性啰音。實(shí)驗(yàn)室檢查示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.1×109/L,中性粒細(xì)胞2.5×109/L,淋巴細(xì)胞1.9×109/L，尿、便常規(guī)及肝腎功能檢查均正常。癌胚抗原(CEA)2.1 ng/ml(參考范圍0～5.0 μg/L)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)13.3 μg/L(參考范圍0～24.0 μg/L)、細(xì)胞角蛋白19-片段(CYFRA21-1)1.5 μg/L(參考范圍0～3.3 μg/L)；肺通氣功能正常。肝、膽、脾、雙腎及腹膜后B超未見(jiàn)異常?；颊哂?012-04-24行纖維支氣管鏡檢查，并取右肺中葉內(nèi)、外側(cè)段刷擦、灌洗，送檢結(jié)核菌聚合酶鏈反應(yīng)(TB-PCR)、腫瘤細(xì)胞、細(xì)菌及真菌，結(jié)果均提示陰性?？紤]為周圍型肺癌的可能性較大。建議行胸腔鏡活檢明確診斷，但患者拒絕，遂出院，出院后密切隨診觀察。2012-07-18患者因“出現(xiàn)低熱，體溫波動(dòng)于37.2～37.4 ℃，咳嗽加重”再次入住我院。復(fù)查肺CT示：右肺多發(fā)斑片狀高密度影(見(jiàn)圖2)?？紤]為肺部真菌感染可能性較大。于2012-07-27再次行纖維支氣管鏡檢查，并取右肺上葉尖段及右下后基底段刷擦、灌洗，送檢TB-PCR、腫瘤細(xì)胞、細(xì)菌及真菌，結(jié)果均提示陰性。于2012-07-30轉(zhuǎn)入我院胸外科行胸腔鏡右肺活檢術(shù)，術(shù)后病理檢查：可見(jiàn)肉芽腫性改變，肺組織內(nèi)見(jiàn)多個(gè)壞死腔，壞死灶周圍纖維組織增生，慢性炎性細(xì)胞及朗格漢斯多核巨細(xì)胞浸潤(rùn)，多核巨細(xì)胞及壞死灶內(nèi)含多個(gè)圓形空泡。過(guò)碘酸雪夫染色(PAS 染色)陽(yáng)性,抗酸染色陰性?？紤]為隱球菌感染。術(shù)后給予氟康唑注射液400 mg/次，1次/d，靜脈滴注抗真菌治療。靜脈用藥1周后改為氟康唑200 mg/次，1次/d，口服6個(gè)月后停藥。門診復(fù)查，一般狀況良好，無(wú)復(fù)發(fā)及隱球菌性腦膜炎跡象。

注：右肺中葉見(jiàn)結(jié)節(jié)影，大小為2.51 cm×1.04 cm,邊緣欠清晰,可見(jiàn)毛刺

圖1 右肺HRCT(2013-04-10)

Figure1 HRCT of right lung

注：右肺多發(fā)斑片狀高密度影

圖2 復(fù)查肺CT(2014-07-26)

Figure2 Review lung CT

2 討論

2.1 發(fā)病原因 新生隱球菌是一種帶有厚莢膜的腐物寄生性酵母樣真菌，為隱球菌中的主要致病菌種。最易感染的部位是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其次是肺部。首先侵犯肺部者，稱為原發(fā)性PC。鴿糞目前被認(rèn)為是最主要的傳染源[3]。但本例患者否認(rèn)有鴿糞接觸史。趙宇[4]對(duì)非免疫缺陷宿主肺隱球菌病的研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者沒(méi)有鳥(niǎo)糞等接觸史。王葆青等[5]在Meta分析中亦發(fā)現(xiàn)，PC中86.4 %的患者無(wú)鳥(niǎo)糞 、土壤 、桉樹(shù)花及各種發(fā)霉物品等相關(guān)接觸史，而12.8 %的患者明確有接觸史，以飼養(yǎng)和接觸鴿子為主。提示鳥(niǎo)類接觸史不能作為診斷PC的前提。PC好發(fā)于免疫功能低下者。在人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者中， PC的發(fā)病率為5% ～10%。非HIV感染者中，PC發(fā)病的危險(xiǎn)因素包括:惡性腫瘤、白血病、肺結(jié)核、淋巴瘤或應(yīng)用大量糖皮質(zhì)激素或化療等免疫功能低下者[6]。約15%的PC患者沒(méi)有基礎(chǔ)疾病，屬于免疫功能健全者。趙宇[4]的研究中有52.8%的PC患者合并糖尿病、高血壓病、慢性肺部疾病等慢性基礎(chǔ)疾病。本例PC患者合并高血壓，提示其發(fā)病可能與高血壓引起的免疫功能低下有關(guān)。PC的感染途徑有吸入、創(chuàng)傷皮膚接種、經(jīng)口攝入等，其中吸入新型隱球菌孢子致病為首位感染途徑[7]。

2.2 臨床特征及診斷 PC在非HIV患者中多為亞急性或慢性起病，起病隱襲，多有低熱、咳嗽，少量黏痰或痰中帶血、胸痛、乏力或消瘦等。約33%患者無(wú)臨床癥狀。本例患者以咳嗽為首發(fā)癥狀，慢性起病，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[4]。由于PC臨床癥狀不典型，與肺癌、肺結(jié)核等臨床表現(xiàn)相似，故易誤診。

PC 的CT表現(xiàn)多樣，缺乏特異性， 易誤診為肺癌、肺結(jié)核或普通肺炎，而大多數(shù)患者易誤診為肺癌，需手術(shù)或病理活檢才能確診。PC的肺CT表現(xiàn)無(wú)特異性，病變大小、數(shù)量、形態(tài)等均無(wú)特征性改變；可單發(fā)，也可多發(fā)；可為實(shí)變影，也可以表現(xiàn)為肺部腫塊或結(jié)節(jié)，或者二者混合存在；實(shí)變影可為小條片狀，也可表現(xiàn)為團(tuán)片狀；腫塊或結(jié)節(jié)中2/5的病灶周圍可有“暈征”。結(jié)節(jié)影多位于兩肺周邊及胸膜下，可有空洞或空泡征，也可有分葉征，病灶周邊有毛刺及胸膜凹陷征,但毛刺多為長(zhǎng)毛刺，此類病灶易誤診為肺癌[8]。本例患者病初CT表現(xiàn)為右肺中葉見(jiàn)團(tuán)塊狀結(jié)節(jié)影，大小為2.51 cm×1.04 cm，邊緣欠清晰,可見(jiàn)毛刺，誤診為肺癌，隨著病情發(fā)展，CT病變發(fā)展為右肺多發(fā)斑片狀高密度影。

PC的確診依賴于隱球菌的檢出，若所獲得的標(biāo)本(痰、組織、灌洗液、血液等)中能找到隱球菌或培養(yǎng)出隱球菌，則可診斷為PC。PC的痰液檢查(包括痰培養(yǎng)和涂片)檢出陽(yáng)性率較低。由于新生隱球菌可以定植于健康人群呼吸道，故即使痰液培養(yǎng)結(jié)果為新生隱球菌也不能確診為PC，還應(yīng)依據(jù)臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行綜合分析判斷是定植菌還是存在肺深部真菌感染。血清學(xué)方法檢測(cè)肺隱球菌感染的敏感度較低。乳膠凝集試驗(yàn)是一種檢測(cè)新生隱球菌莢膜多糖抗原的實(shí)驗(yàn)室方法，這種方法是一種相對(duì)簡(jiǎn)單、方便、快速、有效的診斷方法[7]。因病變位于肺內(nèi)，纖維支氣管鏡刷檢及支氣管肺泡灌洗液的病原學(xué)檢查陽(yáng)性率較低。組織活檢是PC確診的金標(biāo)準(zhǔn),本例患者2次行氣管鏡灌洗、刷擦均為陰性，經(jīng)胸腔鏡肺病理活檢確診。對(duì)于疑似PC患者，如果條件允許，應(yīng)盡快進(jìn)行肺組織活檢以便行病原學(xué)檢測(cè)。肺組織活檢多通過(guò)有創(chuàng)性檢查的方式進(jìn)行采集，有創(chuàng)性檢查的方式主要有：經(jīng)纖維支氣管鏡進(jìn)行活檢(包括肺組織活檢、支氣管肺泡灌洗)、經(jīng)皮肺穿刺活檢或細(xì)針抽吸活檢、胸腔鏡活檢、開(kāi)胸手術(shù)活檢，若病理組織檢出新生隱球菌則可確診為PC。PC常見(jiàn)的病理類型有：孤立性肉芽腫型、粟粒性肉芽腫型及肺炎型。粟粒性肉芽腫型及肺炎型主要見(jiàn)于免疫功能低下或長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑者；孤立性肉芽腫型則常見(jiàn)于免疫力正常的患者,這3種病理類型均可表現(xiàn)為多個(gè)肺葉受累[8-9]。PAS、黏卡及六胺銀染色可證實(shí)為隱球菌。病理改變表現(xiàn)早期和晚期不同，早期表現(xiàn)為肉眼可見(jiàn)的黃白色或粉紅色膠狀半透明物質(zhì),而晚期則表現(xiàn)為大小不等的肉芽腫,其內(nèi)可見(jiàn)干酪樣壞死和小的空洞,但病灶內(nèi)不形成鈣化,病灶周圍無(wú)明顯包膜。本例患者病理結(jié)果為肉芽腫性改變，肺組織內(nèi)可見(jiàn)多個(gè)壞死腔，壞死灶周圍纖維組織增生，慢性炎性細(xì)胞及朗格漢斯多核巨細(xì)胞浸潤(rùn)，多核巨細(xì)胞及壞死灶內(nèi)含多個(gè)圓形空泡，屬于晚期表現(xiàn)，行PAS染色后可見(jiàn)巨噬細(xì)胞內(nèi)有被染成紅色的隱球菌。 由于PC的臨床癥狀無(wú)特異性，影像學(xué)表現(xiàn)多種多樣，PC極易誤診。于洪志等[10]對(duì)我國(guó)27年(1980—2007年)間發(fā)表的關(guān)于PC的59篇文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)研究，這些文獻(xiàn)均收錄于中國(guó)醫(yī)院數(shù)字圖書(shū)館(CHKD)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，其中有39篇文獻(xiàn)對(duì)PC的誤診情況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，誤診率達(dá)88.6%；并且CT表現(xiàn)為孤立腫塊或結(jié)節(jié)影的誤診為肺癌的最常見(jiàn)。賴國(guó)祥等[11]對(duì)國(guó)內(nèi)22年間的PC患者進(jìn)行回顧性分析，67例患者在確診前均有不同的誤診，誤診率達(dá)到100%，其中腫塊影或結(jié)節(jié)影誤診為肺癌誤診率最高，占68.7%；其余包括：23.9% 表現(xiàn)為實(shí)變影或片狀高密度影，誤診為炎癥或結(jié)核； 7.5%表現(xiàn)為彌漫性粟粒結(jié)節(jié)影，誤診為粟粒性肺結(jié)核。在潘文等[12]對(duì)PC的CT表現(xiàn)及誤診原因進(jìn)行分析，16例CT表現(xiàn)為腫塊或結(jié)節(jié)的患者中有10例誤診為肺癌，5例誤診為結(jié)核。本例患者在確診前誤診為肺癌，分析誤診原因：(1)臨床癥狀無(wú)特異性，表現(xiàn)為咳嗽，胸痛；(2)影像學(xué)表現(xiàn)為右肺中葉團(tuán)片影，周圍有毛刺，難與肺癌鑒別；(3)氣管鏡刷擦、灌洗液涂片、培養(yǎng)均陰性。

2.3 臨床治療 PC的治療主要包括兩個(gè)方面：(1)無(wú)創(chuàng)治療-抗真菌藥物治療；(2)有創(chuàng)治療-手術(shù)切除。治療目標(biāo)：控制PC病情，防止向其他器官甚至全身播散，防止PC復(fù)發(fā)[13-14]。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)2010年隱球菌感染診治指南[13-14]推薦，進(jìn)行治療前，應(yīng)對(duì)患者的狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，并依據(jù)呼吸系統(tǒng)臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，評(píng)估主要依據(jù)機(jī)體的免疫狀態(tài)和有無(wú)全身播散兩個(gè)方面，分級(jí)后依據(jù)病情輕重程度不同采取不同級(jí)別的治療。免疫功能正常PC患者包括4個(gè)級(jí)別的治療：(1)診斷為隱球菌定植者，可不予治療，但需定期觀察隨訪；(2)分級(jí)為無(wú)癥狀和臨床表現(xiàn)較輕者，可口服抗真菌藥物治療，推薦氟康唑400 mg/d 口服，療程為3～6 個(gè)月；(3)分級(jí)為輕、中度者，首選口服氟康唑400 mg/d，療程為6～12 個(gè)月，其他抗真菌藥物如伊曲康唑、伏立康唑或泊沙康唑，也可選擇；(4)分級(jí)為重癥、合并中樞系統(tǒng)感染者需要按隱球菌腦膜炎進(jìn)行治療。免疫缺陷PC患者的治療包括：(1)分級(jí)為無(wú)癥狀或癥狀輕度、中度者，首選氟康唑，400 mg/d(6 mg·kg-1·d-1)口服，療程為6～12 個(gè)月，其他抗真菌藥也可選用伊曲康唑治療；(2)分級(jí)為重癥、懷疑或已存在中樞系統(tǒng)感染者，則需按隱球菌腦膜炎進(jìn)行治療。若經(jīng)過(guò)充足療程的抗真菌治療(包括免疫功能正常者及存在免疫缺陷者)，臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查(主要為肺部影像學(xué)表現(xiàn))無(wú)明顯改善者，需進(jìn)行有創(chuàng)即手術(shù)治療[13-14]。對(duì)于病變局限的患者，如孤立性肺部腫塊影,與肺癌不能鑒別時(shí),可以考慮手術(shù)切除病灶,手術(shù)方式主要為開(kāi)胸手術(shù)和胸腔鏡手術(shù)兩種。手術(shù)后需繼續(xù)應(yīng)用抗真菌藥物治療,以防止隱球菌全身播散導(dǎo)致感染的可能,特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染，藥物應(yīng)用首選氟康唑200 mg/d,靜脈滴注7 d，續(xù)貫氟康唑口服200～400 mg/d,療程為6～12 個(gè)月[15]。

臨床提示：

因PC的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)無(wú)明顯特征性，在沒(méi)有病理檢查結(jié)果的情況下，對(duì)其診斷比較困難，易誤診為肺癌、肺結(jié)核、肺炎等其他疾病。明確診斷需要依靠病理結(jié)果，纖維支氣管鏡檢查或經(jīng)皮肺穿刺等是取得病理組織的常規(guī)途徑。如進(jìn)行上述檢查后未能明確，臨床上易誤診為肺癌，多采取手術(shù)切除，術(shù)后進(jìn)行病理明確。藥物治療主要使用氟康唑或伊曲康唑，周期較長(zhǎng)。應(yīng)避免濫用抗生素及糖皮質(zhì)激素，同時(shí)應(yīng)注意環(huán)境衛(wèi)生。對(duì)易繼發(fā)深部真菌感染的疾病，如AIDS、器官移植、惡性腫瘤等患者應(yīng)提高警惕，以減少隱球菌感染致病的幾率。深入認(rèn)識(shí)PC的臨床診治，及時(shí)診斷、治療可明顯降低病死率及改善預(yù)后。

1 Deok-jong Yoo S,Worodria W,Davis JL,et al.The prevalence and clinical course of HIV-associated pulmonary cryptococcosis in Uganda [J].J Acquir Immune Defic Syndr，2010，54( 3) :269-274.

2 翁心華,朱利平.隱球菌腦膜炎治療的若干問(wèn)題[J].中國(guó)感染與化療雜志,2007,7(1):4-6.

3 Sheppe WM.Torula infection in man[J].The American Journal of the Medical Sciences,1924,167(1):91-107.

4 趙宇.非免疫缺陷宿主肺隱球菌病臨床分析及乳膠凝集試驗(yàn)的診斷價(jià)值[D].廣州：南方醫(yī)科大學(xué),2012.

5 王葆青,張含之,范壁君，等.中國(guó)大陸地區(qū)肺隱球菌病臨床表現(xiàn)的Meta分析[J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué),2013,20(3):351-354.

6 Fan GC,Zhou X,Wang X,et al.Heat shock protein 20 interacting with phosphorylated Akt reduces doxorubicin-triggered oxidative stress and cardiotoxicity[J].Circ Res，2008,103(11)：1270-1279.

7 施毅.肺隱球菌病的診治[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2009,32(7):551-554.

8 牛艷坤,陳衛(wèi)國(guó).肺隱球菌病的臨床、病理和影像學(xué)診斷[J].臨床放射學(xué)雜志,2007,26(3):308-309.

9 胡華成,徐迅.肺隱球菌病[J].國(guó)外醫(yī)學(xué):呼吸系統(tǒng)分冊(cè),1997,17(4):46-47.

10 于洪志,吳琦.國(guó)內(nèi)肺隱球菌病臨床資料匯總分析[J].西南軍醫(yī),2009,11(4):606-608.

11 賴國(guó)祥,張玉華,林慶安，等.國(guó)內(nèi)22年肺隱球菌病回顧性分析[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2005,25(2):176-178.

12 潘文，徐振峰，許建恩，等.肺隱球菌病的CT表現(xiàn)及誤診原因分析[J].罕少疾病雜志，2012，19(5)：37-39.

13 Perfect JR,Dismukes WE,Dromer F,et al.Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease:2010 update by the infectious diseases society of america[J].Clin Infect Dis,2010,50(3):291-322.

14 羅淑娟，程德云.肺隱球菌病的診斷和治療[J].內(nèi)科理論與實(shí)踐，2010,5(6):504-506.

15 顧煙直,黃紹萍,盧水華.肺隱球菌病的診治進(jìn)展[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2009,12(6):1746-1748.