糖耐量正常的腹型肥胖男青年丙二醛、總體抗氧化能力、25-羥維生素D3水平及其與胰島素抵抗的關(guān)系研究

王翠娟，景邵春，王 銳，馬 寧，賈曉嬌，韓改玲，陸 強

隨著現(xiàn)代生活方式的改變，肥胖癥在全球流行。肥胖尤其是腹型肥胖不僅是代謝綜合征的重要組成之一，而且與糖尿病及其一系列代謝異常密切相關(guān)。腹型肥胖者患糖尿病的概率比正常人高3.3倍。研究表明，糖尿病時高血糖可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，后者又參與外周組織胰島素抵抗(IR)的發(fā)生發(fā)展[1]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，血清維生素D與肥胖、糖尿病密切相關(guān)[2]。但糖耐量正常的腹型肥胖男青年患者中，氧化應(yīng)激是否增強，是否已經(jīng)發(fā)生血脂代謝紊亂及血壓異常，是否已存在IR，維生素D及氧化應(yīng)激起何作用，以及他們之間的關(guān)系是怎樣的？目前國內(nèi)研究報道較少。因此，本研究旨在探討糖耐量正常的腹型肥胖男青年丙二醛(MDA)、總體抗氧化能力(T-Aoc)、25-羥維生素D3〔25-(OH)D3〕水平及其與IR的關(guān)系，為早期預(yù)防糖尿病的發(fā)生提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 根據(jù)2008年美國糖尿病協(xié)會診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]〔空腹血糖(FPG)<5.6 mmol/L，并且餐后2 h血糖(2 hPG)<7.8 mmol/L〕，采用隨機數(shù)字表法選取2012年11月—2013年2月在秦皇島市第一醫(yī)院體檢中心進行體檢的25～45歲糖耐量正常男青年81例，并以腰圍≥90 cm作為腹型肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，將其分為腹型肥胖者39例(病例組)和腰圍正常者42例(對照組)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)已知糖尿病或糖尿病前期者〔采用75 g口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)排除〕；(2)肝、腎疾病及急性炎癥應(yīng)激狀態(tài)者。病例組年齡(37.4±5.2)歲，對照組年齡(38.2±4.8)歲。兩組的年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.056，P=0.284)。受試者均未使用影響糖代謝的藥物，均簽署知情同意書，并經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 由經(jīng)過培訓(xùn)并認(rèn)證合格的調(diào)查員應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)方法測量血壓〔收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)〕及其他臨床指標(biāo)。包括：(1)腰圍(立位兩腳分開與肩同寬，平靜呼吸肋弓下緣與髂前上嵴連線中點水平的周長)。(2)計算體質(zhì)指數(shù)(BMI)。(3)受試者均空腹10 h以上，抽取肘靜脈血，采用葡萄糖氧化酶法測定FPG；采用放射免疫法測定空腹胰島素(FINS)水平；應(yīng)用日立 7170A全自動生化分析儀檢測血脂指標(biāo)〔三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)〕；采用比色法測定MDA、T-Aoc水平；采用酶聯(lián)免疫法測定25-(OH)D3水平?？崭共裳笥?～10 min內(nèi)飲250～300 ml含75 g葡萄糖的水，2 h后抽取靜脈血檢測2 hPG(同F(xiàn)PG檢測方法)和2 h胰島素水平(2 hINS，同F(xiàn)INS檢測方法)。計算胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR),HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 兩組的TC、LDL-C、FPG、2 hPG水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。病例組腰圍、BMI、SBP、DBP、TG、FINS、2 hINS、MDA水平及HOMA-IR均高于對照組，而HDL-C、T-Aoc、25-(OH)D3水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2 T-Aoc及MDA與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析顯示，T-Aoc與BMI、腰圍、DBP、HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與HDL-C、25-(OH)D3呈正相關(guān)(P<0.05)；MDA與BMI、腰圍、2 hPG 、HOMA-IR呈正相關(guān)(P<0.05)，與25-(OH)D3呈負(fù)相關(guān)(P<0.05，見表2)。

2.3 HOMA-IR影響因素的多元線性回歸分析 多元線性回歸分析顯示，HOMA-IR與25-(OH)D3、MDA相關(guān)性最強，回歸公式為：HOMA-IR=-0.129 25-(OH)D3+0.072MDA-0.143。HOMA-IR與25-(OH)D3呈負(fù)相關(guān)，與MDA呈正相關(guān)(P<0.05，見表3)。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

注 ：BMI=體質(zhì)指數(shù)，SBP=收縮壓，DBP=舒張壓，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇， HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，F(xiàn)PG=空腹血糖，2 hPG=餐后2 h血糖，F(xiàn)INS=空腹胰島素，2 hINS=餐后2 h胰島素，T-Aoc=總體抗氧化能力，MDA =丙二醛，HOMA-IR=胰島素抵抗指數(shù)，25-(OH)D3=25-羥維生素D3；1 mm Hg=0.133 kPa

表2 T-Aoc及MDA與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析Table 2 Correlation between T-Aoc，MDA and other indicators

表3 HOMA-IR影響因素的多元線性回歸分析

Table3 Multiple linear regression analysis on influencing factors for HOMA-IR

指標(biāo)偏回歸系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤標(biāo)準(zhǔn)化偏回歸系數(shù)t值P值常數(shù)項-0 1430 290-0 5340 14125-(OH)D3-0 1290 054-0 3832 7230 010MDA0 0720 0360 3562 5330 018

注：-表示無常數(shù)項標(biāo)準(zhǔn)化偏回歸系數(shù)

3 討論

腹型肥胖是代謝綜合征和心血管疾病的重要危險因素，其主要病理生理基礎(chǔ)是IR。腹型肥胖引起IR的機制包括：游離脂肪酸增多、氧化應(yīng)激水平增強以及慢性亞臨床炎性反應(yīng)等，其中氧化應(yīng)激在IR及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中起著舉足輕重的作用。一方面IR導(dǎo)致血糖血脂利用減少，使體內(nèi)過剩的糖類物質(zhì)和游離脂肪酸發(fā)生自身氧化產(chǎn)生大量自由基，引發(fā)氧化應(yīng)激，損傷體內(nèi)的細(xì)胞和組織。但同氧化應(yīng)激產(chǎn)生的活性氧簇作為功能性信號分子，既可以激活胰島β細(xì)胞內(nèi)一系列應(yīng)激信號通路引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞損傷凋亡，胰島素分泌減少[5]；又能干擾許多氧化應(yīng)激敏感的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路導(dǎo)致IR。

MDA是氧自由基脂質(zhì)過氧化物的代謝副產(chǎn)物，其水平直接反映機體脂質(zhì)過氧化的速率和強度，還可反映體內(nèi)自由基的活性。此外，自由基的增多可以使機體T-Aoc降低，T-Aoc不僅可以精確地反映機體的抗氧化狀態(tài)，還可以間接評價氧自由基活性。本研究發(fā)現(xiàn)，糖耐量正常的腹型肥胖男青年SBP、DBP、TG、FINS、2 hINS、HOMA-IR、MDA均高于對照組，而HDL-C、T-Aoc均低于對照組。說明正常糖耐量的腹型肥胖男青年已出現(xiàn)IR、血壓及血脂紊亂，患心血管疾病的風(fēng)險增加，且氧化應(yīng)激水平升高，抗氧化能力下降。本研究相關(guān)性分析顯示，MDA與BMI、腰圍、2 hPG 、HOMA-IR呈正相關(guān)，與25-(OH)D3呈負(fù)相關(guān)；T-Aoc與BMI、腰圍、DBP、HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)，與HDL-C、25-(OH)D3呈正相關(guān)。說明氧化應(yīng)激與肥胖、血壓血脂異常、維生素D水平及IR的確存在聯(lián)系，且肥胖、血壓、血脂異常等可加重氧化應(yīng)激損傷，維生素D可減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。經(jīng)多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，25-(OH)D3、MDA是HOMA-IR的獨立影響因素。說明在腹型肥胖男青年中，維生素D水平下降及氧化應(yīng)激水平升高是影響IR的主要危險因素。

研究表明，維生素D水平下降與肥胖及其代謝異常密切相關(guān)[6-7]。本研究中病例組25-(OH)D3水平低于對照組，提示維生素D水平下降可能是肥胖發(fā)生的危險因素。其機制可能為多數(shù)肥胖者因體型肥胖戶外活動較少，導(dǎo)致光照相對減少，從而使體內(nèi)維生素D合成減少，而維生素D下降又會繼發(fā)性引起甲狀旁腺激素(PTH)升高，PTH升高進一步引起脂肪合成細(xì)胞內(nèi)鈣的水平發(fā)生變化，致使脂肪合成增多，分解減少，最終導(dǎo)致肥胖[8]。大量臨床研究及動物實驗證明，維生素D可通過刺激胰島素受體表達來增強胰島素對葡萄糖轉(zhuǎn)運的反應(yīng)，能夠直接激活氧化物酶體增殖物活化受體(PPRA)-γ，調(diào)節(jié)脂肪組織中脂肪酸代謝等機制來改善IR[9-10]。Ferder等[11]發(fā)現(xiàn)，維生素D的缺乏會導(dǎo)致動脈血壓的增加，促進血管氧化應(yīng)激。另有研究表明，維生素D補充劑可以防止氧化應(yīng)激介導(dǎo)的糖尿病血管并發(fā)癥[12-14]。提示維生素D下降還可以通過增加氧化應(yīng)激導(dǎo)致IR。本研究結(jié)果也證實了25-(OH)D3是IR的重要影響因素，且T-Aoc與25-(OH)D3呈正相關(guān)，MDA與其呈負(fù)相關(guān)，提示維生素D可能通過氧化應(yīng)激參與IR的發(fā)生，但具體機制尚需進一步探討。

綜上所述，糖耐量正常的腹型肥胖男青年氧化應(yīng)激增強，維生素D水平下降，且兩者是IR的主要影響因素。有關(guān)氧化應(yīng)激、維生素D及IR的研究為糖尿病的臨床治療提供了一條嶄新的方法。如果維生素D能作為新的抗氧化劑用來防治肥胖癥及糖尿病，將會極大減輕患者和社會的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，但如何安全有效地實施,仍需要進行科學(xué)設(shè)計和大規(guī)模多中心的臨床干預(yù)試驗。

1 Kaneto H,Katakami N,Kawamori D,et al.Involvement of oxidative stress in the pathogenesis of diabetes[J].Antioxid Redox Signal,2007，9(3):355-366.

2 Chacko SA,Song Y,Manson JE,et al.Serum 25-hydroxyvitamin D concentrations in relation to cardiometabolic risk factors and metabolic syndrome in postmenopausal wemen[J].Am J Clin Nutr,2011,94(1):209-217.

3 American Diabetes Association.Diagnosis and classification of diabetes mellitus[J].Diabetes Care,2008,31(Supplement 1):S55-S60.

4 Alberti KG,Zimmet P,Shaw J,et al.The metabolic syndrome——a new worldwide definition[J].Lancet 2005,366(9491):1059-1062.

5 El-Osta A,Brasacchio D,Yao D,et al.Transient high glucose causes persistent epigenetic changes and altered gene expression during sub-sequent normoglycemia[J].J Exp Med,2008,205(10):2409-2417.

6 Moy FM,Bulgiba A.High prevalence of vitamin D insufficiency and its association with obesity and metabolic syndrome among Malay adults in Kuala Lumpur，Malaysia[J].BMC Public HeaIth,2011,11(9):735-741.

7 Seo JA,Eun CR,Cho H,et al.Low vitamin D status is associated with nonalcoholic Fatty liver disease independent of visceral obesity in Korean adults[J].PLoS One,2013,8(10):e75197.

8 Jorde R,Sneve M,Torjesen P,et al.No improvement in cardiovascular risk factors in overweight and obese subjects after supplementation with vitamin D3 for 1 year[J].J Inter Med,2010,267(5):462-472.

9 Luquet S， Gaudel C,Holst D,et al.Roles of PPAR delta in lipid absorption and metabolism：a new target for the treatmenf of type 2 diabetes[J].Biochim Biophys Acts,2005,1740(2):313-317.

10 Asemi Z,Samimi M,Tabassi Z,et al.Vitamin D supplementation affects serum high-sensitivity C-reactive protein,insulin resistance,and biomarkers of oxidative stress in pregnant women[J].J Nutr,2013,143(9):1432-1438.

11 Ferder M,Inserra F,Manucha W,et al.The world pandemic of vitamin D deficiency could possibly be explained by cellular inflammatory response activity induced by the renin-angiotensin system[J].Am J Physiol Cell Physiol,2013，304(11):C1027-C1039.

12 Salum E1,Kals J,Kampus P,et al.Vitamin D reduces deposition of advanced glycation end-products in the aortic wall and systemic oxidative stress in diabetic rats[J].Diabetes Res Clin Pract,2013,100(2)：243-249.

13 楊宇紅，劉溯，曹東華，等.維生素D水平與老年患者胰島功能和胰島素抵抗及頸動脈粥樣硬化的相關(guān)性研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2013，16(4)：1408-1410.

14 Dong J,Lau CW,Wong SL,et al.Cardiovascular benefits of vitamin D[J].Sheng Li Xue Bao,2014,66(1):30-36.