不同糖代謝狀態(tài)人群血漿可溶性CD36水平及相關(guān)因素研究

陳蕊華，蔣曉真，周龍珠，顧 哲，顧佩莉，周 斌，朱震宏，徐凌燕，鄒宇峰

慢性低水平炎性反應(yīng)狀態(tài)是2型糖尿病(T2DM)的一種伴隨狀態(tài)及特征，其與糖尿病的全身性、慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。胰島素抵抗會使巨噬細(xì)胞上的清道夫受體CD36蛋白高表達(dá)，而慢性低水平炎性反應(yīng)可促使巨噬細(xì)胞活化，導(dǎo)致其表面的CD36釋放入血形成可溶性CD36(soluble CD36，sCD36)，有研究顯示sCD36可能與胰島素抵抗、糖尿病、動脈硬化密切相關(guān)[1]。本研究旨在比較不同糖代謝狀態(tài)人群血漿sCD36水平的差異，并探討其影響因素。

1 資料與方法

1.1 入選與排除標(biāo)準(zhǔn) 2011年3月—2012年1月選取上海市浦東新區(qū)川沙、合慶及機(jī)場鎮(zhèn)3個(gè)社區(qū)居民，采取社區(qū)招募方法，隨機(jī)抽樣獲取400例居民作為初篩對象，通過問卷調(diào)查和入排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)浦東新區(qū)上述3個(gè)社區(qū)長住居民(居住時(shí)間≥5年)，年齡30～80歲；(2)否認(rèn)既往糖尿病病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)各種腫瘤、結(jié)締組織病者；(2)近期外傷史，急、慢性感染，血液病，肝、腎疾病，甲狀腺疾病、皮質(zhì)醇增多癥、肢端肥大癥等內(nèi)分泌疾病者；(3)3個(gè)月內(nèi)曾使用糖皮質(zhì)激素等影響糖代謝的藥物及其他影響血管內(nèi)皮功能的藥物者。

1.2 臨床資料 經(jīng)過入排標(biāo)準(zhǔn)篩選、知情同意和問卷調(diào)查后獲得234例受試者，其中男83例，年齡38～75歲；女151例，年齡39～73歲。

1.3 研究方法 234例受試者均空腹8～10 h后行75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)，檢測空腹血糖(FPG)和口服葡萄糖后2 h血糖(2 hPG)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)1999年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)， FPG<6.1 mmol/L且2 hPG< 7.8 mmol/L為糖耐量正常(NGT)組； FPG 6.1～<7.0 mmol/L且2 hPG< 7.8 mmol/L為空腹血糖受損(IFG)，F(xiàn)PG<6.1 mmol/L且7.8≤2 hPG<11.1 mmol/L為糖耐量受損(IGT)，均歸入糖調(diào)節(jié)受損(IGR)組；FPG≥7.0 mmol/L和/或2 hPG≥11.1 mmol/L，既往未行降糖治療者歸入新診斷糖尿病(NDM)組。234例受試者中，NGT組121例(男31例，女90例)，年齡(53±8)歲；IGR組69例(男25例，女44例)，年齡(56±9)歲；NDM組44例(男27例，女17例)，年齡(53±8)歲。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 一般資料 由專人記錄受試者的既往史、個(gè)人史。測定受試者體質(zhì)量、身高、臀圍及腰圍，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)和腰臀比(WHR)。

1.4.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 檢測收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)，檢測FPG(采用GOD-POD測定法)，三酰甘

油(TG)、總膽固醇(TC)(采用酶試劑測定法)，高密度脂蛋白膽醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)(均采用相酶比色法)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、血肌酐(Scr)(采用酶法)，尿素氮(BUN)(采用urease-GLDH法)，血尿酸(UA)(采用F-DAOS法)；以上檢測均使用瑞士羅氏公司Cobas 8000 C701 C502全自動生化儀及配套試劑?？崭挂葝u素(FINS，采用電化學(xué)發(fā)光法，瑞士羅氏公司Cobas 6000分析儀 e601模塊化免疫分析系統(tǒng)及配套試劑)，糖化血紅蛋白(HbA1c，采用離子交換高速液體色層分析法，日本TOSOH株式會社 HLC-723G7糖化分析儀及配套試劑)。穩(wěn)態(tài)模型評估法計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR，HOMA-IR=FINS×FPG/22.5)。血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血漿sCD36采用雙抗體夾心ABC-ELISA法(上海藍(lán)基生物科技有限公司)進(jìn)行檢測。批內(nèi)變異系數(shù)<8%，批間變異系數(shù)<15%。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較 NDM組男性比例高于其他兩組(P<0.05)，3組年齡間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.39)。IGR組與NDM組高血壓病史發(fā)生率高于NGT組，BMI、WHR、SBP、DBP高于NGT組(P<0.05，見表1)。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 3組sCD36、hs-CRP、HOMA-IR、HbA1c、FPG、2 hPG、Scr、TG、LDL-C逐漸升高(P<0.05)，HDL-C逐漸降低(P<0.05)；NDM組的FINS高于NGT組和IGR組(P<0.05)。3組ALT、BUN、TC水平間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

2.3 sCD36與其他指標(biāo)的相關(guān)性及多元回歸分析 將sCD36與其他指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)分析顯示，sCD36與WHR、FPG、2 hPG、HbA1c、hs-CRP及l(fā)g(TG)呈正相關(guān)(P<0.05)，與性別呈負(fù)相關(guān)(男=1，女=2)(P<0.01，見表3)。以sCD36為因變量，校正年齡后將上述與sCD36相關(guān)的指標(biāo)為自變量行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示FPG、男性、hs-CRP是sCD36水平的獨(dú)立影響因素(R2=0.139，P<0.05，見表4)。

表1 3組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical characteristics in three groups

注：與NGT組比較，*P<0.05；與IGR組比較，△P<0.05；▲為χ2值；BMI=體質(zhì)指數(shù)，WHR=腰臀比，SBP=收縮壓，DBP=舒張壓；1 mm Hg=0.133 kPa

注：與NGT組比較，*P<0.05；與IGR組比較，△P<0.05；▲為Z值；hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白，F(xiàn)INS=空腹胰島素，HOMA-IR=胰島素抵抗指數(shù)，HbA1c=糖化血紅蛋白，F(xiàn)PG=空腹血糖，2 hPG=口服葡萄糖后2 h血糖，ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，Scr=血肌酐，BUN=尿素氮，UA=血尿酸，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇

表4 sCD36影響因素的多元回歸分析結(jié)果

Table4 Multivariate regression analysis on influencing factors for sCD36

非標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)b SE標(biāo)準(zhǔn)化偏回歸系數(shù)t值P值常數(shù)2 9870 5095 8630 000FPG0 1710 0530 2043 2050 002性別(男=1，女=2)-0 5230 191-0 175-2 7440 007hs-CRP0 1500 0630 1562 4000 017

注：R2=0.139

3 討論

CD36是一類分布廣泛、生物作用多樣的多配體受體，被認(rèn)為是氧化修飾型低密度脂蛋白(ox-LDL)的主要結(jié)合區(qū)域。單核-巨噬細(xì)胞表面表達(dá)的CD36是識別、內(nèi)吞ox-LDL的主要清道夫受體，參與泡沫細(xì)胞與動脈粥樣硬化的形成。血漿sCD36作為CD36在血中的一種可溶性成分，近年來開始受到學(xué)者的關(guān)注。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，sCD36水平的升高可能與胰島素抵抗、糖尿病、動脈硬化、動脈斑塊的穩(wěn)定性密切相關(guān)[2-4]。Glintborg等[5]研究顯示，多囊卵巢綜合征患者的sCD36水平較正常人顯著升高，提示胰島素抵抗與sCD36升高相關(guān)；Handberg等[4]大樣本的橫斷面調(diào)查提示IGR人群的比例隨著sCD36四分位數(shù)間距的上升而升高，間接提示了IGR人群中sCD36水平可能較糖耐量正常人群更高。本研究結(jié)果顯示，IGR組和NDM組的血漿sCD36、hs-CRP水平較糖耐量正常人群顯著升高，與既往研究結(jié)果相符，提示sCD36水平升高與糖代謝異常相關(guān)。而相關(guān)性分析及多元回歸分析提示hs-CRP與sCD36水平相關(guān)，hs-CRP是sCD36的獨(dú)立影響因素之一，提示慢性低水平炎癥刺激可能是導(dǎo)致sCD36升高的重要原因。這與Handberg等[6]的研究結(jié)果相似。

T2DM發(fā)病的核心機(jī)制為胰島素抵抗及胰島功能減退，胰島素抵抗被認(rèn)為是與糖尿病相伴隨的動脈粥樣硬化發(fā)生的關(guān)鍵病理生理機(jī)制之一。Handberg等[6]認(rèn)為，sCD36可能與胰島素抵抗及肥胖導(dǎo)致的低水平炎癥有關(guān)。本研究顯示，血漿sCD36的水平升高與男性、WHR、FPG、2 hPG、HbA1c、hs-CRP、TG相關(guān)，但與BMI及HOMA-IR并無直線相關(guān)性，這一結(jié)果與既往研究[5]不符?？紤]國外研究中肥胖患者的BMI較高(BMI>30 kg/m2)，而本研究中IGR組和NDM組的BMI接近參考范圍，這可能是導(dǎo)致結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的主要原因。而sCD36與HOMA-IR并無直線相關(guān)性，這可能與計(jì)算胰島素抵抗的公式并非金標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)，正常血糖高胰島素鉗夾技術(shù)可能更有效準(zhǔn)確地評估sCD36與胰島素抵抗之間的聯(lián)系。但本研究中sCD36與WHR呈正相關(guān)，提示中心性肥胖與sCD36水平相關(guān)，由于腹部脂肪的堆積是導(dǎo)致全身低水平炎性反應(yīng)和糖尿病的重要原因[7]，也是引起胰島素抵抗的一大因素，因此sCD36與WHR的相關(guān)性也從側(cè)面提示其水平升高與肥胖、胰島素抵抗及炎性反應(yīng)有關(guān)。

Handberg等[4]研究發(fā)現(xiàn)，男性的sCD36水平較女性更高；但國內(nèi)也有研究認(rèn)為絕經(jīng)后T2DM婦女的sCD36水平顯著高于男性[8]。本研究多元回歸分析結(jié)果顯示，sCD36升高的影響因子是FPG、男性、hs-CRP水平，提示男性群體可能是導(dǎo)致sCD36升高的重要因素。而本研究中NGT組的女性比例較IGR組和NDM組均顯著升高，可能會得出NGT組的sCD36水平較另兩組更低的結(jié)果，導(dǎo)致結(jié)果偏移。故有必要在擴(kuò)大樣本量的同時(shí)加強(qiáng)性別的配比，這樣可能更有助于了解sCD36與糖代謝的相關(guān)性，以及在中國人群中不同性別群體sCD36水平的差異。

綜上所述，sCD36在糖調(diào)節(jié)異常階段已開始逐漸升高，其升高與慢性低水平的炎性反應(yīng)及糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)。sCD36可能是慢性炎癥和糖尿病的一種風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物，其在炎癥和糖尿病發(fā)病中所發(fā)揮的生物學(xué)效應(yīng)和其中的病理生理機(jī)制值得進(jìn)一步研究。

1 Handberg A,Levin K,H?jlund K，et al.Identification of the oxidized low-density lipoprotein scavenger receptor cd36 in plasma a novel marker of insulin resistance[J].Circulation,2006,114(11):1169-1176.

2 Handberg A,Skjelland M,Michelsen AE，et al.Soluble CD36 in plasma is increased in patients with symptomatic atherosclerotic carotid plaques and is related to plaque instability[J].Stroke，2008,39(11):3092-3095.

3 Handberg A,Norberg M,Stenlund H，et al.Soluble CD36 (sCD36) clusters with markers of insulin resistance,and high sCD36 is associated with increased type 2 diabetes risk[J].Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,2010,95(4):1939-1946.

4 Handberg A,H?jlund K,Gastaldelli A，et al.Plasma sCD36 is associated with markers of atherosclerosis,insulin resistance and fatty liver in a nondiabetic healthy population[J].Journal of Internal Medicine,2012,271(3):294-304.

5 Glintborg D,H?jlund K,Andersen M，et al.Soluble CD36 and risk markers of insulin resistance and atherosclerosis are elevated in polycystic ovary syndrome and significantly reduced during pioglitazone treatment[J].Diabetes Care,2008,31(2):328-334.

6 Handberg A,Lopez-Bermejo A,Bassols J，et al.Circulating soluble CD36 is associated with glucose metabolism and interleukin-6 in glucose-intolerant men[J].Diabetes & Vascular Disease Research:Official Journal of the International Society of Diabetes and Vascular Disease,2009,6(1):15-20.

7 Van Greevenbroek MM,Schalkwijk CG,Stehouwer CD.Obesity-associated low-grade inflammation in type 2 diabetes mellitus:causes and consequences[J].The Netherlands Journal of Medicine,2013,71(4):174-187.

8 張曉菲,龐翠軍,肖常青.不同性別2型糖尿病患者分泌型CD36水平變化及頸動脈內(nèi)膜中層厚度的影響因素研究[J].中國全科醫(yī)學(xué),2012，15(2):179-181.

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B類清道夫受體(SR)CD36是一類功能復(fù)雜的蛋白質(zhì)，其廣泛表達(dá)于體內(nèi)的眾多細(xì)胞表面，被認(rèn)為可能與炎性反應(yīng)、脂代謝、糖尿病及動脈硬化的發(fā)生有關(guān)。胰島素抵抗會使巨噬細(xì)胞上的CD36蛋白高表達(dá)，而慢性低水平炎性反應(yīng)促使巨噬細(xì)胞活化?；罨蟮腃D36膜外可溶性氨基酸肽鏈斷裂后釋放至血漿中，形成了可溶性CD36(sCD36)。血漿sCD36水平與糖尿病及炎性反應(yīng)的關(guān)系目前尚不明確，本研究旨在通過分析不同糖代謝人群體內(nèi)的炎性反應(yīng)和sCD36水平來了解sCD36的水平變化及其影響因素，以了解sCD36是否是炎性反應(yīng)和糖代謝異常的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物。