伴有破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞的胰腺未分化癌診治分析：附一例報(bào)道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

趙英杰,薛緒潮,方國恩

胰腺未分化癌占胰腺腫瘤的2%～7%，而伴有破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞的胰腺未分化癌(undifferentiated carcinoma with osteoclast-like giant cells of pancreas，UCWOGCs)是一種罕見的惡性腫瘤，屬于胰腺非內(nèi)分泌腫瘤，僅占胰腺惡性腫瘤的0.2%[1]。該腫瘤惡性程度高，預(yù)后差，其病理診斷易與其他胰腺非內(nèi)分泌腫瘤相混淆。本文報(bào)道2011年12月收治的1例UCWOGCs患者的臨床資料，并檢索1990—2013年國內(nèi)文獻(xiàn)共11篇，對其臨床特點(diǎn)、病理學(xué)特征、診斷和鑒別診斷、治療和預(yù)后進(jìn)行回顧性分析。

圖1 胃小彎側(cè)胰體尾區(qū)腫物鏡檢圖片(HE染色，×200)

Figure1 Microscopy images of neoplasm in pancreatic body side of gastric small turn tail region

圖2 CAM5.2免疫組化染色(×200)

Figure2 CAM5.2 immunohistochemical staining

圖3 CD68免疫組化染色(×200)

Figure3 CD68immunohistochemical staining

1 病例簡介

患者，女性，49歲，3個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)上腹部脹痛不適，伴惡心、食欲不振，無黃疸、發(fā)熱、腹瀉等癥狀。既往史：糖尿病病史10余年，否認(rèn)高血壓、冠心病病史。無吸煙嗜酒。查體：劍突下輕壓痛，劍突下可觸及一包塊，大小約16 cm×15 cm，活動(dòng)度尚可，全腹無反跳痛，腹肌無緊張。CT提示：腹腔內(nèi)占位(考慮惡性腫瘤可能性大)，肝內(nèi)多發(fā)占位(肝轉(zhuǎn)移？)，門靜脈內(nèi)栓子形成。實(shí)驗(yàn)室檢查：甲胎蛋白0.9 μg/L、癌胚抗原(CEA)0.8 μg/L、糖類蛋白199(CA199)28 kU/L、糖類蛋白125(CA125)61 kU/L、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)3.78×109/L、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)2.45×1012/L、血紅蛋白(Hb)62 g/L。家屬多次要求手術(shù)治療，根據(jù)腹腔探查情況行胰體尾+全胃+脾切除術(shù)。術(shù)后大體標(biāo)本：全胃、胰體尾及脾臟切除標(biāo)本1個(gè)，胃黏膜面光滑，胰體尾大小6.0 cm×2.0 cm×1.5 cm，脾臟大小12 cm×5 cm×5 cm，切面暗紅色，局部見貧血性梗死，兩灶范圍分別為1.0 cm×1.0 cm及1.0 cm×1.5 cm，胃小彎側(cè)胰體尾區(qū)見一巨大暗紅色腫物，大小16 cm×13 cm×7 cm，切面囊實(shí)性見大片壞死，腫物與胰腺相互粘連，邊界不清。鏡檢：腫瘤組織彌散分布，細(xì)胞短梭形，核異型，局部可見不規(guī)則腺樣結(jié)構(gòu)，浸潤生長。間質(zhì)內(nèi)可見較多破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞，破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞多核，內(nèi)含數(shù)個(gè)至數(shù)十個(gè)卵圓形核，大小較一致，染色質(zhì)細(xì)，細(xì)胞含豐富的嗜酸性胞質(zhì)，部分空泡狀，為反應(yīng)性細(xì)胞(見圖1)。胃周(0/2)、胰周(0/4)淋巴結(jié)未見腫瘤組織。脾門部見副脾結(jié)節(jié)，脾臟呈慢性淤血改變伴多發(fā)性貧血性梗死。診斷：胰體尾UCWOGCs；慢性脾淤血伴多發(fā)性貧血性梗死。免疫組化染色顯示腫瘤細(xì)胞:CAM5.2(少數(shù)+)(見圖2)、上皮膜抗原(EMA)(少數(shù)+)、CA199(少數(shù)+)、VI(大部+)、CD68(散在+)(見圖3)、Ki-67(約40%)、P63(-)、P53(-)、P16(-)結(jié)合形態(tài)學(xué)提示胰體尾UCWOGCs。術(shù)后給予患者預(yù)防感染、保肝、補(bǔ)液營養(yǎng)等支持治療，恢復(fù)順利。

2 文獻(xiàn)分析

聯(lián)合檢索中國生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、中文生物醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫(CMCC)、萬方數(shù)據(jù)庫。檢索關(guān)鍵詞為“胰腺腫瘤”“破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞”。時(shí)間為1990—2013年，共檢索到含有UCWOGCs病例報(bào)道的文獻(xiàn)11篇[2-12]，報(bào)道UCWOGCs 12例，并全部獲取原文，加上本院1例，總樣本量13例。

13例中，男6例，女7例；年齡32～71歲，平均56歲。臨床表現(xiàn)上腹部不適或疼痛12例，體檢發(fā)現(xiàn)上腹部腫塊1例。影像學(xué)檢查：12例行腹部CT檢查，11例行腹部B超檢查。根據(jù)CT及B超所見11例提示胰體尾部腫塊影，1例CT提示十二指腸降部軟組織密度影，1例CT未發(fā)現(xiàn)明顯異常。1例行胃鏡檢查提示十二指腸降段黏膜增生。腫瘤位置：12例腫瘤位于胰體尾部，1例腫瘤位于胰頭并累及十二指腸。腫瘤大?。褐睆?～23 cm。治療：13例均行手術(shù)治療。術(shù)后標(biāo)本病理提示:UCWOGCs，其中1例伴脂肪瘤樣假性肥大。隨訪：1例術(shù)后隨訪1年健在[5]，1例術(shù)后隨訪4個(gè)月健在[7]，1例術(shù)后13個(gè)月死于腹腔內(nèi)播散及肝脾轉(zhuǎn)移[8]，1例術(shù)后9個(gè)月死于肝肺轉(zhuǎn)移[8]，1例術(shù)后隨訪5個(gè)月健在[9]，1例術(shù)后7個(gè)月死于腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移[11]，1例術(shù)后26個(gè)月發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，切除肝轉(zhuǎn)移瘤后再隨訪1年患者健在[12]。

3 討論

UCWOGCs又稱為伴有破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞腫瘤的胰腺未分化癌或胰腺間變性癌伴大量破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞反應(yīng)或胰腺的破骨巨細(xì)胞型多形性癌，是胰腺導(dǎo)管腺癌的罕見特殊亞型。

3.1 臨床特點(diǎn) 1968年Rosai[13]報(bào)道了第1例UCWOGCs。UCWOGCs好發(fā)于中老年人，臨床表現(xiàn)多為非特異性癥狀：上腹部脹痛、惡心、嘔吐、食欲減退、乏力、體質(zhì)量減輕、無痛性黃疸等。實(shí)驗(yàn)室檢查血清CA199可升高，腹部檢查可觸及包塊，影像學(xué)檢查B超、CT、MRI等可證實(shí)胰腺占位。國內(nèi)孫希印等[10]總結(jié)UCWOGCs有以下特點(diǎn)：(1)腫瘤大部分累及胰腺體尾部，實(shí)性或囊實(shí)性。肉眼觀腫瘤呈灰粉、灰黑、灰褐等；(2)與一般的胰腺癌相比更具侵襲性，常侵犯周圍組織，發(fā)現(xiàn)時(shí)大約50%的患者已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移；(3)預(yù)后差，90%的患者平均存活15個(gè)月；(4)腫瘤體積多較大，直徑4～23 cm，平均12 cm，直徑最大的達(dá)24.5 cm[14]，出血壞死多見；(5)男性多于女性，發(fā)病年齡32～82歲，平均60歲；(6)腫瘤有K-ras基因突變及p16基因的純合缺失和突變。

3.2 病理學(xué)特征 UCWOGCs以組織內(nèi)含有單核細(xì)胞、破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞和多形性瘤巨細(xì)胞為特征。單核細(xì)胞常表現(xiàn)為多種形態(tài)，包括多形性上皮細(xì)胞和數(shù)量不等的梭形單核細(xì)胞，有明顯的異型性，核大染色質(zhì)增多，具有一個(gè)或多個(gè)明顯的核仁[14]。在單核細(xì)胞背景中破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞散在分布，體積巨大，胞質(zhì)豐富呈嗜酸性，細(xì)胞核為卵圓形、空泡狀、形狀規(guī)則異型性不明顯，核數(shù)目一般在7～40 個(gè)，無核分裂相，細(xì)胞形態(tài)及組織化學(xué)特點(diǎn)與正常的破骨細(xì)胞難以區(qū)分[12]。多形性瘤巨細(xì)胞在細(xì)胞學(xué)上顯示惡性的稱為多形性癌，顯示良性的則稱為破骨巨細(xì)胞樣腫瘤[7]。免疫組化染色顯示單核細(xì)胞EMA、CEA及vimentin陽性，破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞CD68及vimentin陽性。破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞的免疫表型與骨巨細(xì)胞樣腫瘤極為相似，提示破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞起源于組織細(xì)胞。腫瘤組織產(chǎn)生的趨化因子和生長因子可誘導(dǎo)組織細(xì)胞樣單核細(xì)胞聚集進(jìn)而轉(zhuǎn)化為破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞[15]。

UCWOGCs屬于胰腺非內(nèi)分泌腫瘤，但其組織學(xué)起源尚有爭議，無法明確腫瘤起源于上皮或間質(zhì)組織。Lewandrowski等[16]通過電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞和破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞缺乏上皮細(xì)胞特征，免疫組化染色提示單核細(xì)胞和破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞來源于間葉組織。Gallio等[17]認(rèn)為腫瘤細(xì)胞起源于血管內(nèi)皮細(xì)胞。Hoorens等[18]對胰腺未分化癌中的單核細(xì)胞行K-ras基因分析，發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞存在K-ras基因的突變激活，而后者是胰腺導(dǎo)管腺癌的特征，支持腫瘤起源于胰腺導(dǎo)管上皮。Shiozawa等[19]發(fā)現(xiàn)腫瘤組織內(nèi)，導(dǎo)管樣腫瘤細(xì)胞可移行為未分化的腫瘤細(xì)胞，并伴隨著E-cadherin的表達(dá)缺失，提示腫瘤起源于上皮組織，并且伴有不同程度的去分化。因?yàn)槟[瘤組織內(nèi)可發(fā)現(xiàn)局灶的典型的導(dǎo)管腺癌區(qū)域，所以多數(shù)研究認(rèn)為UCWOGCs是胰腺導(dǎo)管腺癌的亞型[20]。

3.3 診斷和鑒別診斷 UCWOGCs均是在術(shù)后病理確診，術(shù)前確診困難，多被誤診為胰腺囊腺癌、囊腺瘤或其他胰腺腫瘤。超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺組織活檢有望成為一種有效準(zhǔn)確的術(shù)前診斷UCWOGCs的方法[21]。

UCWOGCs的鑒別診斷：(1)胰腺惡性纖維組織細(xì)胞瘤：該腫瘤極其罕見，免疫組化染色沒有上皮標(biāo)記物的表達(dá)。(2)骨巨細(xì)胞瘤：常發(fā)生在長骨骨骺，其巨細(xì)胞均勻分布于無膠原纖維的單核細(xì)胞基質(zhì)中，且影像學(xué)檢查?？砂l(fā)現(xiàn)肢體骨異常。而胰腺未分化癌的巨細(xì)胞則與基質(zhì)交錯(cuò)分布。(3)多形性橫紋肌肉瘤：梭形單核細(xì)胞和多形性瘤巨細(xì)胞與多形性橫紋肌肉瘤細(xì)胞難以鑒別。但是多形性橫紋肌肉瘤最常見于成年人，四肢為好發(fā)部位。梭形腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)可見到橫紋，即肌纖維。可見到胞質(zhì)深嗜伊紅色的圓形、網(wǎng)球拍狀和原蟲樣的細(xì)胞。免疫組化染色顯示肌動(dòng)纖維結(jié)合蛋白和肌球蛋白陽性為其特征。(4)胰腺癌肉瘤：腫瘤由上皮組織和間葉組織兩種惡性成分構(gòu)成，但沒有破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞，免疫組化有助于鑒別。

3.4 治療和預(yù)后 UCWOGCs臨床罕見，目前尚無理想的治療方法，手術(shù)治療是延長患者生存時(shí)間和提高生活質(zhì)量的主要手段。目前國內(nèi)外尚未見放射治療UCWOGCs的報(bào)道，但是可見化學(xué)藥物治療UCWOGCs的個(gè)案報(bào)道。Yoshioka等[22]報(bào)道1例UCWOGCs伴門靜脈腫瘤血栓的74歲女性患者行遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)+腫瘤血栓切除術(shù)后1個(gè)月，患者門靜脈血栓復(fù)發(fā)。給予吉西他濱化療5個(gè)療程后，患者病情完全緩解，術(shù)后19個(gè)月患者健在。

腫瘤的惡性程度與預(yù)后可能與破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞的多少無關(guān)[10]，Shiozawa等[19]總結(jié)32例UCWOGCs，發(fā)現(xiàn)患者的平均生存時(shí)間為20.4個(gè)月。提示對患者應(yīng)該定期復(fù)查，以早期干預(yù)。

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