國內(nèi)外“超說明書用藥”的狀況與分析

劉士敬 李建宇

（解放軍302醫(yī)院,北京100039）

國內(nèi)外“超說明書用藥”的狀況與分析

劉士敬 李建宇

（解放軍302醫(yī)院,北京100039）

臨床68例有效病案證實(shí)：診病時(shí)凡望診發(fā)現(xiàn)上唇人中右側(cè)出現(xiàn)單發(fā)丘、皰疹的女性患者予以瀉右手厥陰內(nèi)關(guān)穴,其相應(yīng)病癥均可得到明顯緩解。究其原因：上唇人中右側(cè)單發(fā)丘、皰疹是心火客邪留滯陽明經(jīng)脈的外在表現(xiàn)。而陽明經(jīng)脈邪氣實(shí),又可引起邪氣在三陽經(jīng)脈的傳變,因此,根據(jù)其傳變規(guī)律采取相應(yīng)的措施就可達(dá)到“治未病”的目的。

超說明書用藥;用藥條件;用藥規(guī)程

美國醫(yī)院藥師協(xié)會(huì)將“超說明書用藥”定義為：適應(yīng)證、給藥方法或劑量在美國食品藥品管理局批準(zhǔn)的藥品說明書之外的用法。包括年齡、給藥劑量、適應(yīng)人群、適應(yīng)證或給藥途徑等與藥品說明書中的用法不同的情況,又稱超范圍用藥、藥品未注冊用藥或藥品說明書之外的用法。近年來在藥品的臨床使用過程中,醫(yī)務(wù)人員經(jīng)常面臨著治療藥物說明書標(biāo)注的內(nèi)容與患者病情不一致且該病情經(jīng)臨床實(shí)踐表明可以使用或替代使用該藥物治療的情況,故而產(chǎn)生了醫(yī)務(wù)人員超出藥品說明書范圍使用藥物的問題。

1 超說明書用藥現(xiàn)狀

藥物治療中超說明書用藥是非常普遍的現(xiàn)象,在普通成人用藥中占到7.5%～40%;由于藥品注冊時(shí)臨床研究資料的局限性,當(dāng)面對孕婦、兒童等特殊用藥對象時(shí)這種情況更為常見,有統(tǒng)計(jì)表明在住院兒科患者中高達(dá)50%～90%。在一項(xiàng)針對歐洲5國兒科病房的調(diào)查中發(fā)現(xiàn),46%的處方中存在超說明書用藥的情況;而在另一項(xiàng)研究中,調(diào)查了美國31家兒童醫(yī)院355 000名住院兒童,發(fā)現(xiàn)超過79%的兒童至少有過一個(gè)超說明書用藥。在孕婦中,一項(xiàng)對英國利物浦婦產(chǎn)科醫(yī)院17 000張產(chǎn)前處方的連續(xù)抽樣調(diào)查顯示,75%的處方存在超說明書用藥的情況,其中絕大多數(shù)被認(rèn)為是安全的,涉及的藥物如：倍他米松（預(yù)防新生兒呼吸窘迫綜合征）、琥乙紅霉素（預(yù)防胎膜早破所致絨毛膜羊膜炎）、硫酸鎂（用于子癇）。目前我國尚缺乏設(shè)計(jì)嚴(yán)密的調(diào)查性研究數(shù)據(jù),但從現(xiàn)行醫(yī)療體制對醫(yī)師處方行為的約束力和藥師在處方審核與藥物治療中的作用看,我國超說明書用藥的情況應(yīng)該更為突出。張伶俐對華西第二醫(yī)院2010年兒科住院患兒超說明書情況進(jìn)行調(diào)查,發(fā)現(xiàn)98%的住院患兒發(fā)生過超說明書用藥,78.96%的用藥醫(yī)囑為超說明書用藥,超說明書用藥發(fā)生率高于國內(nèi)外研究（最高達(dá)71%）。

由于臨床醫(yī)學(xué)是一門實(shí)踐科學(xué),療效是檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)的唯一標(biāo)準(zhǔn)。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展,超說明書用藥本身就是醫(yī)學(xué)探索的一種形式。事實(shí)上,很多“老藥新用”,就是由臨床醫(yī)生率先大膽實(shí)踐,經(jīng)過系統(tǒng)性的臨床驗(yàn)證,最終才得到批準(zhǔn)的。藥品說明書滯后于臨床實(shí)踐,無法完全匹配實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)總結(jié)得來的治療方法成為不可爭議的事實(shí)。實(shí)際上,不少藥物的超說明書使用是有科學(xué)依據(jù)的。“藥品說明書之外的用法”或許可能代表著最新的醫(yī)療科技水平,是難治性疾病新療法的新機(jī)會(huì)和新途徑。

雖然大多數(shù)超說明書用藥是安全的,但是由于沒有大量臨床研究數(shù)據(jù)支持,也沒有獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn),因此就必然存在一定的風(fēng)險(xiǎn)。在FDA網(wǎng)站上公布的安全性信息方面,幾乎每個(gè)月都有藥物超說明書使用風(fēng)險(xiǎn)的安全性通告。例如,2012年7月份,FDA就公布了抗瘧疾藥——硫酸奎寧超說明書使用治療夜間抽搐引起血液病風(fēng)險(xiǎn)的安全警告。

2 超說明書用藥條件

對醫(yī)生而言,適用和使用“超說明書用藥”必須滿足一定的條件,不是科學(xué)性、社會(huì)性和對患者好就可以大膽使用的。目前認(rèn)為“超說明書用藥”必須符合以下3方面的條件。

2.1 善良的主觀意愿 雖對醫(yī)生而言,選擇“超說明書用藥”主觀上是出于對患者病情需要,是為患者好,能讓代表更先進(jìn)科學(xué)技術(shù)的藥物治療患者,但主觀愿望不能違反法規(guī)的規(guī)定,一旦對患者造成不良損害后果,難免將面臨著承擔(dān)法律責(zé)任的風(fēng)險(xiǎn)。除非符合特定的要求,當(dāng)前在我國“超說明書用藥”,可能作為違法用藥行為而得不到法律保護(hù)。

2.2 須獲得醫(yī)院批準(zhǔn)和行政許可 當(dāng)前至少可有兩條法定途徑實(shí)現(xiàn)“超說明書用藥”：一是《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》第26條第二款規(guī)定的“實(shí)驗(yàn)性臨床醫(yī)療”;二是《藥品臨床試驗(yàn)管理辦法》中的“藥品臨床試驗(yàn)”。

2.3 患者及家屬的知情同意 在適用和使用“超說明書用藥”時(shí),應(yīng)當(dāng)根據(jù)《侵權(quán)責(zé)任法》中關(guān)于“說明”的要求,履行對“超說明書用藥”的治療步驟、預(yù)后情況、可能出現(xiàn)的危險(xiǎn)和替代方案等向患者及近親屬如實(shí)說明。

2.4 風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)識(shí)及評估 法律對藥品缺陷的責(zé)任認(rèn)定是采取嚴(yán)格責(zé)任原則,《侵權(quán)責(zé)任法》第五十九條規(guī)定：“因藥品、消毒藥劑、醫(yī)療器械的缺陷,或者輸入不合格的血液造成患者損害的,患者可以向生產(chǎn)者或者血液提供機(jī)構(gòu)請求賠償,也可以向醫(yī)療機(jī)構(gòu)請求賠償?；颊呦蜥t(yī)療機(jī)構(gòu)請求賠償?shù)?醫(yī)療機(jī)構(gòu)賠償后,有權(quán)向負(fù)有責(zé)任的生產(chǎn)者或者血液提供機(jī)構(gòu)追償?！痹诒緱l中,如果藥品存在缺陷,患者使用藥品后有損害,那么,患者可按嚴(yán)格責(zé)任原則要求,選擇醫(yī)院先承擔(dān)侵權(quán)法律責(zé)任。這對醫(yī)院來說是有很大風(fēng)險(xiǎn)的。

3 超說明書用藥相關(guān)立法與法律責(zé)任

藥品說明書是藥品生產(chǎn)企業(yè)提供的,經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的包含藥品安全性、有效性等重要科學(xué)數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息,用以指導(dǎo)安全、合理使用藥品的技術(shù)性資料,是判斷用藥行為是否得當(dāng)最具法律效力的依據(jù)。

目前,全球有與超說明書用藥相關(guān)立法的國家僅7個(gè),其中3個(gè)（美國、新西蘭、印度）在法律層面明確規(guī)定是否允許超說明書用藥;其余國家（德國、荷蘭、意大利、日本）因其法律中未明確禁止超說明書用藥,且有對超說明書用藥的相關(guān)規(guī)范,故視其允許超說明書用藥。該7國立法中涉及超說明書用藥重點(diǎn)闡述“超說明書用藥前提（倫理原則）及規(guī)程”和“允許超說明書用藥國家積極重視超說明書用藥的合理性判定及操作規(guī)范”。該7國中印度是唯一禁止超說明書用藥的國家,但是否應(yīng)禁止超說明用藥,印度國內(nèi)存在較大爭議。印度醫(yī)學(xué)會(huì)和印度產(chǎn)科與婦科醫(yī)師聯(lián)盟支持允許具有科學(xué)依據(jù)的超說明書用藥。反對意見則認(rèn)為：超說明書用藥會(huì)導(dǎo)致藥品濫用、增加耐藥及藥物不良事件發(fā)生、甚至可造成患者死亡;由于印度患者受教育程度普遍偏低,知情同意難以實(shí)施,故西方國家允許超說明書用藥的做法在印度不可行。

4 超說明書用藥規(guī)程

共10個(gè)國家的法律、政府指導(dǎo)性/工作性文件及學(xué)術(shù)組織指南/建議提及超說明書用藥操作流程的規(guī)范問題。其中英國與美國規(guī)程最詳盡,主要包含5項(xiàng)內(nèi)容。

4.1 相關(guān)信息與證據(jù) 美國FDA、ASHP,英國HMRA,德國聯(lián)邦藥品法,荷蘭MEB及中國廣東省藥學(xué)會(huì)等均指出：醫(yī)生超說明書用藥時(shí),應(yīng)當(dāng)掌握科學(xué)、全面的醫(yī)學(xué)證據(jù)。此外,對于研究性超說明書用藥,意大利Decree Law規(guī)定：有長期嚴(yán)重不良預(yù)后、影響生活質(zhì)量且目前尚無藥物治療的疾病,允許使用試驗(yàn)性藥品,但需要獲得有效性證據(jù)。日本厚生省文件指出：超說明書用藥可以國外實(shí)例及國外藥品說明書或相關(guān)政府機(jī)構(gòu)發(fā)布的最新藥品安全性信息為依據(jù)。為使醫(yī)師及時(shí)有效獲取相關(guān)信息,美國有人建議設(shè)立負(fù)責(zé)藥品信息的獨(dú)立機(jī)構(gòu),以跟蹤超說明書用藥的研究及藥品說明書的更新。

4.2 患者知情同意 9個(gè)國家的指南或建議提及超說明書用藥應(yīng)經(jīng)“患者知情同意”。其中,澳大利亞（NSW TAG）2003年和2006年發(fā)布的2部關(guān)于超說明書用藥的建議就“患者知情同意”做出詳細(xì)規(guī)定：①建議根據(jù)支持超說明書用藥的證據(jù)級別,實(shí)施不同的知情同意。②當(dāng)有高質(zhì)量證據(jù)支持藥品的超說明書用法時(shí),遵循治療同意書的流程,實(shí)施一般知情同意（usual consent to therapy）。③當(dāng)無高質(zhì)量證據(jù)支持時(shí),實(shí)施書面知情同意應(yīng)當(dāng)單獨(dú)的評價(jià)藥物潛在利益和風(fēng)險(xiǎn),并獲得“特殊使用”同意,即應(yīng)按照研究性計(jì)劃書的流程獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn),同時(shí)簽署書面的知情同意。④除上述兩種情況外,當(dāng)醫(yī)院特意為某一患者進(jìn)口一種藥品時(shí),需簽署書面知情同意。

4.3 經(jīng)倫理委員會(huì)或（和）藥事管理委員會(huì)批準(zhǔn) 僅美、英、中三國提及在超說明書用藥過程中需經(jīng)倫理委員會(huì)或（和）藥事管理委員會(huì)批準(zhǔn)。其中,美國FDA規(guī)定僅適用于研究性用藥,治療性使用的超說明書用藥無需向倫理委員會(huì)提交申請。中國廣東省藥學(xué)會(huì)“藥品未注冊用法專家共識(shí)”中對超說明書用藥需經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的規(guī)定,僅為建議而非強(qiáng)制規(guī)定。

4.4 記錄超說明書用藥原因及療效 美、英、德三國明確規(guī)定,應(yīng)記錄超說明書用藥的原因及療效。

4.5 監(jiān)測超說明書用藥不良反應(yīng) 目前,共有4國明確提出應(yīng)監(jiān)測超說明書用藥過程中的不良反應(yīng),但僅3國明確職能機(jī)構(gòu),僅2國明確監(jiān)測機(jī)制。提示：雖部分國家已就超說明書用藥中不良反應(yīng)的必要性監(jiān)測達(dá)成共識(shí),但目前的監(jiān)測機(jī)制尚待完善。

5 結(jié)論

超說明書用藥具有其合理性與必要性。為保障患者用藥安全,同時(shí)規(guī)避醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員的執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn),我國需盡快出臺(tái)相應(yīng)措施,以規(guī)范超說明書用藥行為。結(jié)合本研究結(jié)果,建議我國制訂超說明用藥政策時(shí)：①制訂超說明書用藥相關(guān)規(guī)范,應(yīng)以“保護(hù)患者得到當(dāng)前最佳治療的權(quán)利”為基本出發(fā)點(diǎn);②明確超說明用藥的合法性及法律責(zé)任;③明確具有超說明書用藥處方權(quán)的人員范圍;④從醫(yī)療機(jī)構(gòu)與醫(yī)藥企業(yè)兩方面,制訂超說明用藥規(guī)范;⑤相關(guān)專業(yè)學(xué)術(shù)組織應(yīng)積極參與并起到重要作用,可通過制訂權(quán)威的藥物治療信息手冊,提供判斷超說明書用藥合理性的技術(shù)支持;⑥應(yīng)通過院校畢業(yè)后繼續(xù)教育及媒體立體宣傳合理規(guī)范安全用藥知識(shí)和證據(jù),培養(yǎng)合理、安全、規(guī)范用藥文化,以滿足不斷變化的患者需求。

10.3969/j.issn.1672-2779.2014.01.091

1672-2779（2014）-01-142-02

??吳義紅 本文校對：羅生強(qiáng)

2013-11-24）