淺談雷公藤制劑對肝臟的損害

劉士敬 李建宇

(解放軍302醫(yī)院，北京100039)

淺談雷公藤制劑對肝臟的損害

劉士敬 李建宇

(解放軍302醫(yī)院，北京100039)

雷公藤是一種常用中藥，具有祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、消腫止痛的功效，臨床用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等免疫系統(tǒng)疾病。雷公藤制劑作為免疫抑制劑廣泛用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎病綜合征等疾病的治療。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)顯示，雷公藤制劑可引起肝、腎、血液系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)等損害。

雷公藤制劑；肝損害

雷公藤是衛(wèi)矛科雷公藤屬植物雷公藤(Tripterygium wilfordii Hookf.)的根，具有祛風(fēng)除濕，活血通絡(luò)，消腫止痛的功效，臨床用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等免疫系統(tǒng)疾病。雷公藤制劑作為療效確切的免疫抑制劑廣泛用于臨床，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎病綜合征等。已上市的雷公藤制劑包括：雷公藤多苷片、雷公藤片、雷公藤雙層片和雷公藤總萜片等。

1 臨床資料

2004年至2011年9月，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫中有關(guān)雷公藤制劑病例報(bào)告情況如下：涉及雷公藤多苷片的病例報(bào)告633例，其中嚴(yán)重者53例(占8.4%)，主要表現(xiàn)為藥物性肝炎、腎功能不全、粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、血小板減少、閉經(jīng)、精子數(shù)量減少、心律失常等；嚴(yán)重病例平均用藥時(shí)間為40天。涉及雷公藤片病例報(bào)告201例，其中嚴(yán)重者19例(占9.5%)，主要表現(xiàn)為藥物性肝炎、肝腎功能異常、腎功能衰竭、胃出血、白細(xì)胞減少、血小板減少、閉經(jīng)等；嚴(yán)重病例平均用藥時(shí)間為32天；涉及雷公藤雙層片病例報(bào)告5例，其中嚴(yán)重者1例，表現(xiàn)為骨髓抑制。其他含雷公藤中成藥制劑，可能由于上市時(shí)間短、銷售量及使用量較少等因素，目前雖尚未收到不良反應(yīng)病例報(bào)告，但由于其成分相似，其安全性問題也應(yīng)重視。

經(jīng)檢索文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中雷公藤制劑涉及的不良反應(yīng)／事件病例報(bào)告，提示與國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫所體現(xiàn)的雷公藤制劑安全性問題基本一致，主要表現(xiàn)為消化、泌尿、血液及生殖等多系統(tǒng)損害。

2 典型病例

劉某：男性，52歲。因“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”，口服雷公藤片，3次／日，每次2片，用藥35天后，患者出現(xiàn)小便色黃，皮膚瘙癢，全身皮膚進(jìn)行性黃染，遂入院治療。實(shí)驗(yàn)室檢查：尿常規(guī)：尿膽原+、膽紅素+++；肝功能：谷草轉(zhuǎn)氨酶581 U／L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶353U／L、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶942 U／L、總膽紅素267.3μmol／L、直接膽紅素161μmol／L、間接膽紅素106.3μmol／L，甲乙丙丁戊型肝炎病毒學(xué)標(biāo)志均呈陰性。肝穿病理檢查提示膽汁淤積型肝炎。入院后給予保肝、解毒及降酶藥物治療50天后，肝功能恢復(fù)正常出院。

按：雷公藤主要含有雷公藤堿、雷公藤次堿、雷公藤寧堿、雷公藤晉堿等生物堿，此外還含二萜類、三萜類、倍半萜類及衛(wèi)矛醇、衛(wèi)矛堿等，其中二萜類和生物堿類是主要活性成分。

3 藥理分析

3.1 毒性成分 雷公藤的毒性來源于其復(fù)雜的化學(xué)成分及生理活性成分。毒性大小依次為：二萜類、生物堿類、三萜類及苷類。二萜類化合物主要損傷心、肝、胃腸道及骨髓；生物堿類主要損害肝臟并可破壞紅細(xì)胞，引起進(jìn)行性貧血，甚至誘發(fā)腎小管缺氧性損害，吸收后損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可導(dǎo)致嚴(yán)重營養(yǎng)不良性改變。總苷的毒性試驗(yàn)表明，其損傷程度及范圍比生藥及生物堿小得多。

3.2 肝損表現(xiàn) 雷公藤及其制劑相關(guān)肝損害的臨床癥狀與急性黃疸型肝炎相似，主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶異常升高，繼而發(fā)生皮膚、鞏膜黃染，少數(shù)患者伴惡心、乏力、食欲不振等。

3.3 肝損害機(jī)制 與引起脂質(zhì)過氧化反應(yīng)有關(guān)，藥物對肝細(xì)胞的直接毒性作用主要為藥物在肝內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為親電子基、自由基及氧基，這些產(chǎn)物與大分子物質(zhì)共價(jià)結(jié)合或造成脂質(zhì)過氧化而導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死；與其引起免疫性損傷有關(guān)；與其引起肝細(xì)胞過度凋亡有關(guān)；與P450酶系代謝異常有關(guān)。

鑒于雷公藤制劑有效成分同時(shí)又是毒性成分且治療窗較窄連續(xù)服用可出現(xiàn)肝、腎、血液系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)等損害，建議在患者服用該類藥物時(shí)，必須在醫(yī)師的指導(dǎo)下使用，用藥初期從最小劑量開始。嚴(yán)格控制用藥劑量和療程，一般連續(xù)用藥不宜超過三個(gè)月。用藥期間應(yīng)定期隨診并注意檢查血、尿常規(guī)，加強(qiáng)心電圖和肝腎功能監(jiān)測。兒童、育齡期有孕育要求者、孕婦和哺乳期婦女禁用；心、肝、腎功能不全者禁用；嚴(yán)重貧血、白細(xì)胞和血小板降低者禁用；胃、十二指腸潰瘍活動(dòng)期及嚴(yán)重心律失常者禁用。

4 討論

建議藥品生產(chǎn)企業(yè)修改完善藥品說明書相關(guān)內(nèi)容，加強(qiáng)藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測并積極開展質(zhì)量和工藝方面的研究，同時(shí)做好雷公藤制劑安全用藥宣傳和培訓(xùn)，指導(dǎo)臨床合理用藥保障公眾用藥安全。廣大醫(yī)務(wù)人員在選擇用藥時(shí)，進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)／效益評(píng)估；患者服用該類藥物時(shí)，必須在醫(yī)師的指導(dǎo)下使用，用藥初期從最小劑量開始，嚴(yán)格控制用藥劑量和療程。建議相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)盡快完善藥品說明書的相關(guān)安全性信息，加強(qiáng)藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測并積極開展質(zhì)量和工藝方面的研究，同時(shí)做好雷公藤制劑安全用藥宣傳和培訓(xùn)，指導(dǎo)臨床合理用藥保障公眾用藥安全。

10.3969／j.issn.1672-2779.2014.03.066

1672-2779(2014)-03-0104-02

楊 杰 本文校對：趙艷玲

2013-09-09)