尹常健治療慢性乙型肝炎肝纖維化臨床經(jīng)驗

孫玉莉 高占華

（山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肝病科，濟南 250011）

尹常健教授從事肝病中西醫(yī)結(jié)合臨床研究近40年，匯通中西醫(yī)學(xué)，理論造詣深厚，臨床經(jīng)驗豐富，學(xué)術(shù)見解獨到，有鮮明的診療特色，筆者有幸隨師臨診，受益匪淺，現(xiàn)將其對慢性乙型肝炎肝纖維化的治療經(jīng)驗總結(jié)如下。

1 突出毒虛致瘀 毒虛瘀夾雜為病機特點

2 強調(diào)病證結(jié)合 補虛祛毒化瘀為治療原則

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為，肝纖維化是指肝細胞發(fā)生變性壞死及炎癥刺激時，肝內(nèi)纖維結(jié)締織增生的病理過程。其發(fā)生機制相當(dāng)復(fù)雜，是肝臟對慢性肝損傷的一種修復(fù)反應(yīng)。慢乙肝纖維化的發(fā)生是由于乙肝病毒介導(dǎo)肝細胞損傷，引起枯否細胞激活，分泌各種細胞因子隨同血小板、肝竇內(nèi)皮細胞和肝細胞等分泌的多種細胞因子，它們與某些化學(xué)介質(zhì)共同作用于肝星狀細胞（HSC），使之激活，轉(zhuǎn)化成肌成纖維細胞，并通過旁分泌和自分泌作用，使HSC增值，合成并分泌大量細胞外基質(zhì)（ECM）。在分泌過程中ECM生成和降解并存，當(dāng)其生成超過降解，并在肝內(nèi)大量沉積，繼而進一步形成膠原分子，再形成膠原纖維，最終導(dǎo)致肝纖維化形成[1-2]。因此，尹師認為慢乙肝肝纖維化的治療關(guān)鍵在于抑制纖維化的始動和持續(xù)因素，從內(nèi)外兩方面著手，外以抗病毒為先，有效的抗病毒治療，可最大限度的抑制乙肝病毒的復(fù)制，從源頭上使肝細胞炎癥、壞死等病變消退或減輕，肝纖維化生成減少，從而使臨床癥狀緩解，肝功能指標(biāo)得到改善；內(nèi)以補虛祛毒化瘀為治則組方，調(diào)整免疫失衡狀態(tài)，調(diào)動機體特異性免疫功能，將偏離的免疫系統(tǒng)導(dǎo)向“正軌”，向著抗肝纖維化和清除病毒的方向發(fā)展，同時改善肝臟微循環(huán)，促進肝細胞修復(fù)和再生，促進纖維組織重吸收。在證候?qū)W認識上，應(yīng)以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，以望、聞、問、切四診手段為基礎(chǔ)，同時結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對肝纖維化病理生理的研究進展，使辨證、辨病更趨于合理、規(guī)范，體現(xiàn)中西醫(yī)優(yōu)勢互補。臨證處方時緊扣病機，結(jié)合現(xiàn)代中藥藥理學(xué)研究成果，既符合君臣佐使的配伍原則，又對某些客觀指標(biāo)有所針對或兼顧，同時避免應(yīng)用肝毒藥物，病證結(jié)合，理效結(jié)合，知常達變，常變有度，從而達到規(guī)范、準(zhǔn)確、有效、安全。

慢乙肝肝纖維化患者臨床常表現(xiàn)為脅肋不適，乏力，納差，多伴惡心厭油、腰膝酸軟，面色晦暗，或見肝掌、蜘蛛痣，舌質(zhì)黯或見瘀斑瘀點，脈細澀等瘀血內(nèi)阻之證，尹師針對其毒虛致瘀、毒虛瘀夾雜的病機特點，確立補虛祛毒化瘀治療原則，臨證常用柔肝抑纖飲(雞血藤、當(dāng)歸、牛膝、三七、小薊、皂角刺等)加減，如符合抗病毒治療指征者，則適時應(yīng)用核苷類似物等抗病毒治療。實驗及臨床研究顯示柔肝抑纖飲具有以下作用：①抑制乙肝病毒復(fù)制；②保護肝細胞，恢復(fù)肝功能；③減輕肝細胞及組織炎癥；④抑制膠原合成和促進膠原降解；⑤調(diào)節(jié)免疫功能；⑥調(diào)控細胞凋亡等[3]。中藥復(fù)方聯(lián)合核苷及核苷酸類藥物，能更加有效地持續(xù)、強力抑制乙肝病毒復(fù)制，改善肝臟功能，緩解臨床癥狀，減輕肝纖維化程度。瘀血既是慢乙肝肝纖維化的病理產(chǎn)物，又是病程進展的病理基礎(chǔ)，貫穿于病機全程，尹師注重運用活血化瘀之法，主張活血化瘀應(yīng)貫穿于藥物治療的始終。臨床在肝纖維化早期，患者未必可見瘀血癥狀，但尹師主張本著“辨證求因”的原則，“苑陳則除之者，去惡血也”，根據(jù)病情合理配伍活血藥物，舊血得去，新血方生，肝體得養(yǎng)，疏泄適當(dāng)，氣機調(diào)達，脾得健運，濕濁自清。遣藥組方常選用馬鞭草、莪術(shù)、三棱、丹參、當(dāng)歸、雞血藤、澤蘭、紅花、桃仁、水蛭、土鱉蟲、赤芍等，據(jù)國內(nèi)學(xué)者研究，血瘀的本質(zhì)是纖維結(jié)締組織的增生與變性，以及微循環(huán)障礙?；钛龇芨纳聘闻K微循環(huán)，為治療慢乙肝肝纖維化有效方法。而針對肝纖維化存在正虛的病理特點，尹師擅用健脾磨積法，通過健脾益氣，令真氣實，胃氣強，營衛(wèi)充盛，而積自除。在遣藥組方時，常選雞內(nèi)金與山藥藥對，二者相配，一運一健，一消一補，消補兼施，健脾磨積，且雞內(nèi)金可防配伍中寒、燥、蟲、介之品礙胃傷脾。

3 衷中參西 秉持中西醫(yī)并重的治療理念

隨著分子生物學(xué)的迅猛發(fā)展，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)抗病毒治療日趨成熟，慢乙肝肝纖維化的診治水平也有了一定提高。尹師認為，肝纖維化是慢性乙型肝炎演變至肝硬化、肝癌的必要和重要病理階段，應(yīng)秉持中西醫(yī)并重的治療理念。其一中藥復(fù)方與抗病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用時務(wù)必根據(jù)不同病情明確復(fù)方在治療中所發(fā)揮的治療作用、增效作用、協(xié)同作用、減毒作用等不同療效體現(xiàn)，從而選擇合適的方藥以求達到最佳療效。其二要適時選擇抗病毒治療，合理應(yīng)用抗病毒藥物，盡最大程度抑制乙肝病毒的復(fù)制，抗病毒適應(yīng)證按指南[4]進行。但在有些情況下，血清ALT水平、血清肝纖維化四項并不能反映肝臟組織學(xué)分級、分期，強調(diào)對ALT≤正常上限(ULN)者要進行肝活檢。凡KNodell肝炎活動指數(shù)(HAI)≥4或肝活檢顯示中、重度活動性炎癥、壞死和(或)肝纖維化≥G2/S2則進行抗病毒治療；同時強調(diào)優(yōu)化治療，以用藥24周為“節(jié)點”進行療效評估，做為加用或更換抗病毒藥物、加用或調(diào)整中藥復(fù)方的優(yōu)化選擇時機；對高病毒載量或原發(fā)性無應(yīng)答者首選恩替卡韋。其三要阻斷危險因素，包括戒煙戒酒、合理飲食、適當(dāng)休息、調(diào)暢情志、控制高血脂等。

4 注重宏觀調(diào)控 宏觀辨治和微觀用藥相結(jié)合

所謂宏觀辨治是指中醫(yī)辨證理論，而微觀用藥用藥則是指針對某一局部或某一病變實質(zhì)的治療與用藥，尹師認為后者多以現(xiàn)代中醫(yī)藥理學(xué)結(jié)果為依據(jù)。常用活血化瘀藥物如：馬鞭草、莪術(shù)、三棱、丹參、當(dāng)歸、雞血藤、澤蘭、紅花、桃仁、水蛭、土鱉蟲、赤芍、川芎等，實驗研究其作用機制在于抑制HSC活化與增殖；促進膠原的降解，顯著減少纖維間隔的形成，使肝組織結(jié)構(gòu)修復(fù)；改善肝臟的血流量，增加肝臟的供氧量，對于肝細胞的恢復(fù)，減少刺激纖維化的因素，降低膠原的合成及增加其降解等。常用軟堅散結(jié)藥物如：鱉甲、穿山甲、皂角刺、白芍、生牡蠣、象貝、海金砂、三棱、莪術(shù)、雞內(nèi)金、炒水蛭、水紅花子、海蛤粉等，具有促進肝細胞修復(fù)及纖維組織重吸收作用。常用益氣健脾藥白術(shù)、黃芪、雞內(nèi)金等，具有增強細胞免疫功能的作用，通過多環(huán)節(jié)減輕肝細胞的變性壞死程度，促進肝細胞再生，間接抑制肝纖維化的發(fā)生。常用清熱解毒藥甘草、連翹、敗醬草、牡丹皮、梔子、赤芍、板蘭根、茵陳等能明顯減輕肝細胞及肝組織炎癥，增強肝臟解毒功能及，促進肝臟細胞修復(fù)，降低肝纖維化的刺激因素。

當(dāng)患者癥狀、體征比較明顯時，可以宏觀辨治用藥為主，微觀為輔，即先根據(jù)患者“證、脈、舌”變化進行辯證，再參考客觀檢查指標(biāo)，這兩方面較為一致時如證見脅肋刺痛、面色晦暗、舌紫暗等瘀血征象，又有血清肝纖維化四項等相應(yīng)變化，就應(yīng)著重采用活血化瘀藥，不僅與宏觀辨證對證，而且對肝纖維化這一微觀病理變化也有較強的針對性。當(dāng)患者癥狀、體征不明顯時，宏觀與微觀不一致時，如病毒定量很高，病理組織學(xué)改變見肝纖維化而癥狀、體征卻不明顯或無證可辨時，用藥就應(yīng)充分針對微觀檢查變化，重用祛毒化瘀藥等，這對提高療效肯定是有益的。

慢性乙型肝炎肝纖維化作為慢性乙型肝炎演變至肝硬化、肝癌的關(guān)鍵病理階段，其能否逆轉(zhuǎn)決定著乙肝患者的生存期和生存質(zhì)量，突出其毒虛致瘀、毒虛瘀夾雜的中醫(yī)病機特點，強調(diào)病證結(jié)合，補虛祛毒化瘀的治療原則，臨床上靈活聯(lián)合抗病毒藥物，宏觀辨治和微觀用藥相結(jié)合，注重從各個環(huán)節(jié)全面干預(yù)病情進展，在中西醫(yī)結(jié)合治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者取得了良好效果。

[1]Benyon RC，Arthur MJ．Extracellular matrix degradation and the roll of hepatic stellate cells．Semin Liver Dis，2001，1(3)：373-384．

[2]Yoshiji U，Kuriyama S，Miyamoto Yetal．Tissue inhibitor of metal loproteinases-I promotes liver fibrosis development in a transgenic mousemodel．Hepatology，2000，32(6)：1248-1254．

[3]尹常健.尹常健文集[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2007：343-355.

[4]Chinese SocietyofHepatologyand Chinese Society of Infec-tious Diseases，Chinese Medical Association The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B（2010 version)[J].J Clin Hepatol，2011，27(1)：Ⅰ-XⅥ．(in Chinese)中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版)[J].臨床肝膽病雜志，2011，27(1)：Ⅰ-XⅥ.