白藜蘆醇氧烷酸類衍生物的設計與合成

王 強陳 波

（1江西省金溪縣人民醫(yī)院藥劑科，金溪 344800；2安徽中醫(yī)藥大學藥學院，合肥 230038）

隨著人們的生活水平越來越高，飲食品種的多元化，由“吃”引起的疾病越來越凸顯。高血脂就是此類疾病中比較常見且較為嚴重的。高血脂是導致動脈粥樣硬化的主要因素，是心腦血管病發(fā)生發(fā)展的危險因素[1]。因此，設計和開發(fā)高效、低毒、副作用小的降血脂藥物是預防動脈粥樣硬化的關(guān)鍵。目前，臨床上常使用的降血脂藥物主要有他汀類、膽汁酸結(jié)合樹脂等幾類。其中貝特類（如氯貝特、苯扎貝特、非諾貝特等）藥物是開發(fā)最早的一類降脂藥。該類藥物通過增強脂蛋白脂酶的活性加速脂蛋白的分解，同時也能減少肝臟中脂蛋白的合成，從而降低血脂[2，3]。在臨床上，此類藥物常用于動脈粥樣硬化的預防和治療。但其在使用過程中會出現(xiàn)穩(wěn)定性差、代謝快等缺點。

為解決貝特類藥物穩(wěn)定性差、代謝快等缺點，基于貝特類藥物構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸是該類化合物活性的必需基團。白藜蘆醇是多酚類化合物，研究發(fā)現(xiàn)其具有抗氧化、抗腫瘤、抗炎、神經(jīng)保護及調(diào)節(jié)血脂等多種作用。作為天然活性成分，因其作用廣而無副作用具有非常廣闊的開發(fā)空間。鑒于此，本文利用苯氧烷酸類化合物結(jié)構(gòu)類似于苯氧乙酸，擬以白藜蘆醇為芳基原料，設計合成芳氧烷酸類衍生物，以尋找和開發(fā)更好的芳氧烷酸類降血脂藥物。

目標化合物的設計思路見圖1：

圖1芳氧乙酸酯類化合物的設計思路

1 材料

1.1藥品與試劑 白藜蘆醇（成都蘭貝植化科技有限公司，≥98%）；α-溴代異丁酸乙酯（AR，西格瑪奧德里奇上海貿(mào)易有限公司）；其余試劑均為化學純。

1.2儀器 核磁共振儀為BrukerAV-300和500型核磁共振儀；Agilent 1100型ESI/MS質(zhì)譜儀；Nicolet Avatar370DTGS型紅外光譜儀（ThermElectron corporation）。

2 方法

3，5，4 ’-三 [(2-異丁酸乙酯基)苯氧基]白藜蘆醇 (a)和3，4’-二 [(2-異丁酸乙酯基)苯氧基]白藜蘆醇 (b)的合成[4-6]。

圖2 3，5，4’-三[(2-異丁酸乙酯基)苯氧基]白藜蘆醇(a)

和3，4’-二[(2-異丁酸乙酯基)苯氧基]白藜蘆醇(b)的合成路線取白藜蘆醇1.0g（4.4mmol）、無水碳酸鉀4.3g(31.1mmol)與DMF15ml混合攪拌20min，后攪拌下緩慢滴加α-溴代異丁酸乙酯2.6ml(15.4mmol)。TLC跟蹤檢測，12h反應完成。反應液中加入水150mL，EtOAc（5×30mL）萃取，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，柱層析 （流動相為EtOAc：PE=1∶12） 得淡黃色油狀化合物a和b。收率分別為45.2%、30.7%。

化合物a：IR(KBr，v/cm-1)： 3403(Ar-OH)，2926(CH2)，1733(C=O)，1601(C=O)，1023(C-O)；1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.38(d，2H，CH=CH)，6.94(d，1H，Ar-OH)，6.84(dd，4H，Ar-H)，6.63(s，1H，Ar-H)，6.57(s，1H，Ar-H)，6.28(s，1H，Ar-H)，4.27(dq，4H，2CH2)，1.63(m，12H，4CH3)，1.28(t，6H，2CH3）；ESI-MS，m/z：457[M+H]+.

化合物b：IR(KBr，ν/cm-1) ：2961(CH2)，1748(C=O)，1708(C=O)，1613(C=O)，1208(C-O)；1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.37(d，2H，CH=CH)，6.92(s，1H，Ar-H)，6.85(m，3H，Ar-H)，6.67(s，1H，Ar-H)， 6.29(s，1H， Ar-H)， 4.28(dq， 6H，3OCH2)，1.62(m，10H，CH3)，1.29(t，17H，CH3)；ESI-MS，m/z：571[M+H]+.

3 結(jié)果與討論

3.1原料配比對反應的影響 以白藜蘆醇和α-溴代異丁酸乙酯為例，在不同原料配比下進行反應，并在各組實驗中用TLC檢測各自反應時間。反應時間及收率結(jié)果見表1：

表1反應原料配比對收率和時間的影響 [n（%）]

由表1可知反應原料的配比對收率有較大影響。配比在1∶2和1∶3時，收率較低，且反應時間較長。而配比在1∶5時，收率相對升高，但原料消耗較多，且產(chǎn)率與1∶4相比提高并不明顯?？紤]到α-溴代異丁酸乙酯價格較高，最終采用白藜蘆醇：α-溴代異丁酸乙酯=1∶4進行反應。

3.2溫度對反應的影響 以白藜蘆醇和α-溴代異丁酸乙酯為例，在不同溫度下進行反應，并在各組實驗中用TLC檢測各自反應時間。反應時間及收率結(jié)果見表2。

表2反應溫度對收率和時間的影響 [n（%）]

由表2可知，溫度對產(chǎn)品的收率有較大影響。60°C和90°C下的很長時間反應不明顯或者產(chǎn)率很低。隨著溫度升高收率有很大提高。這主要是因為白藜蘆醇分子空間位阻較大，阻礙反應順利進行?？紤]到實驗的可行性，最終選擇160°C為合適的反應溫度。反應12h后，產(chǎn)率升高。

3.3溶劑對反應的影響 以白藜蘆醇和α-溴代異丁酸乙酯為例，前期我們曾使用丙酮作為溶劑。但實驗中發(fā)現(xiàn)室溫下不反應，后升高溫度至回流狀態(tài)時也未見明顯反應。于是改用DMF作為溶劑，在回流狀態(tài)時有較好收率。但此實驗原料白藜蘆醇分子空間位阻較大，所得產(chǎn)率還是不高。

3.4分離純化方法對反應的影響 反應中α-溴代異丁酸乙酯是過量的，實驗結(jié)束后仍會殘留未反應的α-溴代異丁酸乙酯，使用薄層色譜進行分離的過程中會摻雜α-溴代異丁酸乙酯，影響最終的分離結(jié)果。因此在柱層析時先用石油醚將其分離，再用流動相分離洗脫。

3.5實驗路線的設計 在實驗起始階段，曾嘗試使用白藜蘆醇和氯仿、氫氧化鈉反應得到白藜蘆醇醚酸類化合物，然后進行酯化反應。但在合成過程中易出現(xiàn)諸多副產(chǎn)物且分離困難，在隨后的酯化反應過程中我們用DMAP和EDC催化，但反應未能完全。在反應過程中嘗試延長反應時間，補加DMAP和EDC等方法，但產(chǎn)率仍然很低。隨后嘗試用DCC為脫水劑，產(chǎn)生的DCU和白藜蘆醇醚酸類化合物的Rf值很相近，產(chǎn)物和DCU柱層析不易分開。

4 結(jié)論

本文以白藜蘆醇為原料，利用SN1型親和取代反應原理與2-溴異丁酸乙酯反應得到相應的醚酯。并對3，5，4’-三 [(2-異丁酸乙酯基)苯氧基]白藜蘆醇和3，4’-二 [(2-異丁酸乙酯基)苯氧基]白藜蘆醇的合成工藝進行了優(yōu)化。目標化合物通過紅外光譜（IR）、核磁共振氫譜（H1-NMR）、質(zhì)譜 （MS） 得到確證。此外，本研究為研發(fā)新型降血脂藥物提供物質(zhì)基礎。

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