抗系統(tǒng)性白念珠菌感染的先天性免疫

陳霞 崔凡 林昭春

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院，瀘州 646000;2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院＆四川省人民醫(yī)院皮膚病性病研究所，成都 610031)

白念珠菌是一種機會性致病菌，通常寄生在正常機體的皮膚和粘膜表面。當(dāng)機體正常防御機制受損時，白念珠菌可成為致病菌，導(dǎo)致皮膚黏膜或系統(tǒng)性感染［1］。雖然目前抗真菌藥物不斷發(fā)展，由于耐藥及早期明確診斷困難，系統(tǒng)性白念珠菌感染病死率居高不下［2］。目前認(rèn)為先天免疫反應(yīng)在宿主抗系統(tǒng)性白念珠菌感染中起主導(dǎo)作用。熟悉宿主抗系統(tǒng)性白念珠菌感染的免疫機制可為新的免疫預(yù)防及治療措施提供理論依據(jù)。

1 宿主對白念珠菌的識別

病原體感染機體后，首先通過固有免疫細(xì)胞表面的模式識別受體 (pattern recognition receptor，PRR)與病原微生物表面的病原相關(guān)分子模式(pathogen associated molecular pattern，PAMP)結(jié)合并啟動先天免疫，誘導(dǎo)相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，募集吞噬細(xì)胞殺滅病原體，同時誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫細(xì)胞的活化，通過體液免疫和細(xì)胞免疫發(fā)揮抗菌作用。介導(dǎo)宿主識別白念珠菌的PRR主要包括Toll樣受體(Toll-1ike receptors，TLRs)和C型凝集素受體 (C-type lectin receptors，CLRs)［3］。

1.1 TLRs

Toll樣受體是參與先天免疫的主要模式識別受體，廣泛表達(dá)于天然免疫細(xì)胞，與許多微生物病原體的PAMP結(jié)合后誘導(dǎo)先天免疫反應(yīng)以及參與繼發(fā)的適應(yīng)性免疫。目前在哺乳動物中已發(fā)現(xiàn)存在著13種Toll樣受體，其中10種Toll樣受體在人類中發(fā)揮作用［3］。參與白念珠菌與宿主間相互識別的主要是TLR2和TLR4，并在宿主免疫反應(yīng)發(fā)展中起重要作用［4］。這兩種TLRs主要通過髓樣分化蛋白MyD88依賴型信號通路進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)，啟動相關(guān)靶基因轉(zhuǎn)錄，表達(dá)炎性細(xì)胞因子，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。

TLR2識別白念珠菌細(xì)胞壁磷脂甘露聚糖和β-葡聚糖成分，激活信號傳導(dǎo)通路，產(chǎn)生細(xì)胞因子，如 IL-1β、IL-10、IL-4等，但不能誘導(dǎo) Th1型細(xì)胞 因 子，如 IL-12 和 IFN-γ 的 產(chǎn) 生［5-7］。Villamon［8］等證明TLR2在巨噬細(xì)胞對白念珠菌感染的免疫反應(yīng)中起主要作用，激發(fā)趨化因子等細(xì)胞因子生成，在體內(nèi)抗感染免疫中是必不可少的。Blasi［9］等證實TLR2的缺失增強了巨噬細(xì)胞的吞噬活性，同時Netea［10］等也證明TLR2介導(dǎo)信號通路的缺乏，宿主抵抗播散性念珠菌感染能力增強。在TLR2-/-小鼠中，IL-10的產(chǎn)生受到嚴(yán)重影響，IL-10的下降與IFN-γ的增加、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞減少及巨噬細(xì)胞抗念珠菌功能增強相關(guān)。因此，TLR2可通過IL-10和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制宿主對白念珠菌的免疫力。中和體內(nèi)IL-10可能利于疾病轉(zhuǎn)歸，如抗白介素10單克隆抗體，但臨床應(yīng)用需更多實驗研究數(shù)據(jù)支持。

TLR4識別白念珠菌細(xì)胞壁甘露聚糖成分，可誘導(dǎo) Th1型細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如 IFN-γ、IL-12等［5，11］。Th1 型細(xì)胞免疫反應(yīng)在抵御白念珠菌感染免疫中起重要作用。至今TLR4在宿主抗系統(tǒng)性念珠菌感染的防御反應(yīng)中的作用存在爭論。Netea［6］證明TLR4缺陷的C3H/HeJ小鼠更易受到播散性念珠菌感染，可能與組織中巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的趨化因子減少及中性粒細(xì)胞募集受損有關(guān)。Murciano等［12］證明與野生型小鼠相比，TLR4缺陷的小鼠念珠菌血性播散感染的易感性并未增加。有學(xué)者認(rèn)為上述不同結(jié)果可能與白念珠菌的菌株有關(guān)，TLR4-/-小鼠僅對在體外實驗中TLR4識別的菌株易感，而對不被 TLR4識別的菌株不易感［13］。TLR4只能識別白念珠菌的分生孢子，不能識別菌絲，而TLR2既能識別分生孢子又能識別菌絲。當(dāng)白念珠菌由孢子相轉(zhuǎn)變?yōu)榫z相時，TLR4介導(dǎo)的信號通路缺失［7］，TLR2介導(dǎo)的信號通路仍發(fā)揮作用，抑制宿主免疫力。因此白念珠菌菌絲的形成可能是一種重要的免疫逃逸方式。TLR4識別念珠菌后主要產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子，TLR2主要誘導(dǎo)抗炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。TLR2和TLR4誘導(dǎo)信號間的平衡在免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)中至關(guān)重要［1］。

1.2 CLRs

CLRs是一種存在C型凝集素樣結(jié)構(gòu)域的模式受體。這些受體為跨膜蛋白，是主要的膜結(jié)合受體，共享一個或多個糖識別結(jié)構(gòu)域。它們中一些參與抗真菌免疫，如 Dectin-l、Dectin-2、甘露糖受體(MR)、Mincle、DC-SIGN 等［3］。

MR是一種I型跨膜受體，識別白念珠菌細(xì)胞壁上的N連接端甘露糖殘基［14］，主要表達(dá)于巨噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞 (DCs)表面。MR可介導(dǎo)吞噬細(xì)胞攝入白念珠菌后吞噬體的募集，并通過細(xì)胞內(nèi)信號，導(dǎo)致細(xì)胞因子的產(chǎn)生［15］。MR識別念珠菌后刺激人單核細(xì)胞產(chǎn)生Th1型細(xì)胞因子，誘導(dǎo) Th1型免疫反應(yīng)［14］。Dectin-1屬于Ⅱ型跨膜受體，在抗真菌的先天免疫中起重要作用，主要表達(dá)于巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、DCs和中性粒細(xì)胞表面［3］。Dectin-1識別白念珠菌細(xì)胞壁上的 β-葡聚糖。DCs上的 Dectin-1通過 Syk激酶和CARD9適配器誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-2和IL-10［16］。有研究表明在體內(nèi)外 Dectin-1對于觸發(fā)白念珠菌的吞噬、酵母菌侵襲后的呼吸爆發(fā)是必不可少的［17］。Taylor等［18］發(fā)現(xiàn) Dectin-1-/-小鼠更易患播散性念珠菌病。而CARD9-/-小鼠患播散性念珠菌病易感性增加更加支持上述觀點［19］。β-葡聚糖位于白念珠菌酵母相細(xì)胞壁的最外層。當(dāng)白念珠菌轉(zhuǎn)變?yōu)榫z相時，β-葡聚糖位于細(xì)胞壁內(nèi)層，無法被Dectin-1識別，從而逃逸宿主的免疫系統(tǒng)［20］。亞抑菌劑量的卡泊芬凈可使β-葡聚糖暴露在外，提高免疫活性，利于Dectin-1對白念珠菌的識別，且在體內(nèi)外卡泊芬凈優(yōu)先作用于菌絲相細(xì)胞壁而暴露 β-葡聚糖［21］。使真菌細(xì)胞壁上PAMP暴露在外的抗真菌藥物的研究將為抗真菌感染治療提供新途徑。Dectin-2也屬于Ⅱ型跨膜受體，主要表達(dá)于巨噬細(xì)胞和DCs上，識別白念珠菌細(xì)胞壁上的高甘露糖結(jié)構(gòu)。與Dectin-1相比，Dectin-2不能通過自身誘導(dǎo)信號通路。它優(yōu)先與白念珠菌菌絲相結(jié)合，識別后通過與FcRγ受體結(jié)合，激活NF-kB誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-1受體拮抗劑 (IL-1Ra)和TNF-α，最終導(dǎo)致吞噬作用［22］。Dectin-2 可誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化，在宿主抗白念珠菌免疫中起重要作用［3］。DC-SIGN特異性表達(dá)于 DCs和巨噬細(xì)胞［23］。人類 DCs上的 DC-SIGN識別白念珠菌N-連接端甘露糖，誘導(dǎo)產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子IL-6［24］。Mincle主要表達(dá)于巨噬細(xì)胞上，但不是吞噬白念珠菌的受體。最近在人和小鼠中均發(fā)現(xiàn)Mincle可識別白念珠菌并刺激細(xì)胞因子的產(chǎn)生［25］。Mincle缺陷的小鼠更易患系統(tǒng)性念珠菌?。?6］。

2 先天免疫反應(yīng)

先天免疫反應(yīng)是宿主防御的第一道防線，負(fù)責(zé)立即識別病原微生物并對抗其入侵。過去認(rèn)為先天性免疫反應(yīng)在宿主防御反應(yīng)中雖然有效，但屬于非特異性、原始的反應(yīng)。后來發(fā)現(xiàn)先天免疫系統(tǒng)不僅能特異性識別不同類別病原體將其吞噬殺滅，還可啟動和調(diào)節(jié)后繼的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。在系統(tǒng)性白念珠菌感染中，先天免疫反應(yīng)是機體清除病原菌的主要機制［27-28］。

2.1 吞噬細(xì)胞

吞噬細(xì)胞是參與宿主先天免疫反應(yīng)的主要細(xì)胞，包括中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞。系統(tǒng)性念珠菌感染與中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞數(shù)量和功能異常相關(guān)。淋巴瘤、白血病或癌癥化療導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少的患者患播散性念珠菌病風(fēng)險增加［28］。中性粒細(xì)胞通過產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-10和IL-12影響Th細(xì)胞的發(fā)育參與免疫調(diào)節(jié)作用。人中性粒細(xì)胞識別白念珠菌甘露糖蛋白后產(chǎn)生具有生物活性的IL-12，誘導(dǎo)人外周血單核細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)生Th1型細(xì)胞因子，從而發(fā)揮抗白念珠菌作用。有研究表明白念珠菌尤其是細(xì)胞壁的β-葡聚糖成分可通過Dectin-1/Raf-1通路誘導(dǎo)單核細(xì)胞遺傳外的重新編程，增強細(xì)胞因子的產(chǎn)生，這種遺傳外的先天免疫調(diào)節(jié)可能與宿主抗再感染相關(guān)［29］。巨噬細(xì)胞在白念珠菌感染中既能作為效應(yīng)細(xì)胞吞噬和殺滅入侵念珠菌，還能通過抗原提呈細(xì)胞及Th1細(xì)胞激活而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。巨噬細(xì)胞激活后可誘導(dǎo)一些促炎性細(xì)胞因子如TNF-a、IL-6、IL-12等的釋放，誘導(dǎo)Th1細(xì)胞免疫反應(yīng)。

吞噬細(xì)胞吞噬病原體后主要通過氧依賴和氧非依賴殺菌系統(tǒng)殺傷病原體。氧依賴殺菌系統(tǒng)包括反應(yīng)性氧中間產(chǎn)物 (reactive oxygen intermediates，ROI)和反應(yīng)性氮中間產(chǎn)物 (reactive nitrogen intermediates，RNI)。ROI系統(tǒng)被認(rèn)為是吞噬細(xì)胞抗真菌防御機制的主要組成部分［30］。在中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞中過氧化氫能與鹵化物、髓過氧化物(MPO)組成MPO殺菌系統(tǒng)，產(chǎn)生次氯酸和次碘酸殺真菌氧化劑。巨噬細(xì)胞不具備MPO殺菌系統(tǒng)，但可以通過MRs清除MPO，并轉(zhuǎn)移至吞噬體發(fā)揮殺滅真菌作用。氧非依賴殺菌系統(tǒng)不需要氧分子參與。吞噬細(xì)胞特別是中性粒細(xì)胞，具有幾種非氧化性機制能有效地殺死細(xì)胞內(nèi)外的真菌或限制其生長，包括抗菌肽 (AMPs)、水解酶和限制營養(yǎng)攝取。在白念珠菌中AMPs與細(xì)胞膜特定位點結(jié)合誘導(dǎo)非溶解性細(xì)胞通透性增加，釋放出細(xì)胞內(nèi)ATP而殺滅白念珠菌［31］。營養(yǎng)物質(zhì)的限制也是一種有效的抗真菌機制，將吞噬的真菌遏制在吞噬體中并啟動營養(yǎng)限制，如鐵的攝取，主要通過乳鐵蛋白的結(jié)合、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的下調(diào)、鋅封閉而減少鐵進(jìn)入吞噬體，抑制吞噬體中真菌的生長而發(fā)揮抗菌作用［30］。

2.2 NK 細(xì)胞

NK細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，通過細(xì)胞毒性發(fā)揮抗感染作用，不需抗原預(yù)先致敏，不受MHC限制。NK細(xì)胞在早期防御真菌感染方面同樣起了重要的作用。在系統(tǒng)念珠菌感染的小鼠實驗中通過藥物增強NK細(xì)胞活性后小鼠抗念珠菌能力增強［32］。而NK細(xì)胞缺陷的轉(zhuǎn)基因小鼠更容易患念珠菌病［33］。白念珠菌激活NK細(xì)胞后可誘導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子 GM-CSF、TNF-ɑ、INF-γ 的釋放，通過上調(diào)吞噬細(xì)胞的殺菌活性來介導(dǎo)宿主的抗真菌免疫反應(yīng)。IFN-γ是吞噬細(xì)胞的最佳活化因子，能增強吞噬細(xì)胞吞噬和殺滅白念珠菌能力［5］?；罨腘K細(xì)胞，可通過產(chǎn)生INF-γ，在機體抗真菌感染方面起到一定的作用。

2.3 樹突狀細(xì)胞

DC是專職抗原提呈細(xì)胞，其主要功能是攝取、加工處理和提呈抗原，誘導(dǎo)初始T細(xì)胞活化，啟動特異性免疫應(yīng)答。正常情況下，體內(nèi)絕大多數(shù)DC處于未成熟DC狀態(tài)，在外周組織中作為哨兵細(xì)胞監(jiān)測外來抗原并作出反應(yīng)。病原體刺激DC后，分化為成熟DC，分泌不同細(xì)胞因子，啟動并調(diào)節(jié)機體免疫反應(yīng)。DC表面PRRS識別白念珠菌后通過吞噬作用吞噬白念珠菌并將抗原呈遞給T細(xì)胞誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答，是連接固有免疫和適應(yīng)性免疫的重要橋梁［34］。DC還可識別不同形式白念珠菌，并誘導(dǎo)相應(yīng)的免疫反應(yīng)。d＇Ostiani等［35］用酵母和菌絲兩種形式的白念在體外與FSDC(胎鼠皮膚DC)和小鼠脾DC共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)FSDC以不同的機制吞噬酵母和菌絲。酵母狀態(tài)的白念珠菌通過卷曲吞噬作用被攝入，而菌絲體狀態(tài)的白念珠菌通過拉鏈途徑被吞噬，但菌絲隨后脫離小體在胞漿中裂解。在體外脾DC攝取酵母細(xì)胞后誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-12并啟動Th1型細(xì)胞免疫反應(yīng)，而攝取菌絲后誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-4，可抑制IL-12的產(chǎn)生和Th1型細(xì)胞免疫反應(yīng)的啟動。由此可知，脾DC通過產(chǎn)生不同的細(xì)胞因子介導(dǎo)機體針對酵母和菌絲相白念珠菌的免疫反應(yīng)。Romagnoli等［36］進(jìn)一步證實人DC亦能有效攝取并降解兩種形式的白念珠菌，兩種形式的白念珠菌均能誘導(dǎo)DC成熟和活化，進(jìn)而啟動Th1型免疫反應(yīng)。

宿主抗系統(tǒng)性白念珠菌感染的免疫反應(yīng)機制復(fù)雜，雖然目前對宿主識別白念珠菌相關(guān)受體結(jié)構(gòu)及其機制有所認(rèn)識，但PAMP與PRR間的相互作用非常復(fù)雜，如病原體如何通過PRR逃避宿主識別，宿主PRR如何區(qū)分識別白念珠菌菌絲相和酵母相，實驗?zāi)Ｐ椭蠵AMP與PRR間的識別機制及信號通路對于人類是否同樣適用，需做更多實驗研究工作。治療方面基于宿主抵抗白念珠菌的免疫反應(yīng)機制，通過輔助免疫治療增強宿主免疫反應(yīng)是治療的新選擇，如重組IFN-γ或G-CSF，雖已作為Ⅲ期臨床試驗候選制劑，但無臨床實踐療效證明，也無確切臨床應(yīng)用指南，未來相關(guān)實驗設(shè)計對于其臨床價值至關(guān)重要。

［1］Netea MG，Brown GD，Kullberg BJ，et al.An integrated model of the recognition ofCandida albicansby the innate immune system［J］.Nat Rev Microbiol，2008，6(1):67-78.

［2］Vonk AG，Netea MG，Tos WM van der Meer，et al.Host defence against disseminatedCandida albicansinfection and implications for antifungal immunotherapy［J］.Expert Opin Biol Ther，2006，6(9):891-903.

［3］Gauglitz G，Callenberg H，Weind G，et al.Host Defence AgainstCandida albicansand the Role of Pattern recognition Receptors［J］.Acta Derm Venereol，2012，92(3):291-298.

［4］Gil ML，Gozalbo D.Role of Toll-like receptors in systemicCandida albicansinfections［J］.Front Biosci，2009，14:570-582.

［5］Gozalbo D，Gil ML.IFN-γ inCandida albicansinfections［J］.Front Biosci，2009，14:1970-1978.

［6］Netea MG，Van der Graaf CA，Vonk AG，et al.The role of tolllike receptor(TLR)2 and TLR4 in the host defense against disseminated candidiasis［J］.J Infect Dis，2002，185(10):1483-1489.

［7］Van der Graaf CA，Netea MG，Verschueren I，et al.Differential cytokine production and Toll-like receptor signaling pathways byCandida albicansblastoconidia and hyphae［J］.Infect Immun，2005，73(11):7458-7464.

［8］Villamon E，Gozalbo D，Roig P，O＇Connor JE，et al.Toll-likereceptor-2 is essentialin murinedefenses againstCandida albicansinfections［J］.Microbes Infect，2004，6(1):1-7.

［9］Blasi E，Mucci A，Neglia R，et al.Biological importance of the two Toll-like receptors，TLR2 and TLR4，in macrophage response to infection withCandida albicans［J］.FEMS Immunol Med Microbiol，2005，44(1):69-79.

［10］Netea MG，Sutmuller R，Hermann C.et al.Toll-Like Receptor 2 Suppresses Immunity againstCandida albicansthrough Induction of IL-10 and Regulatory T Cells［J］.J Immunol，2004，172(6):3712-3718.

［11］Netea MG，van der Meer JWM，Sutmuller RP，et al.From the Th1/Th2 Paradigm towards a Toll-Like Receptor/T-Helper Bias［J］.Antimicrob Agents Chemother，2005，49(10):3991-3996.

［12］Murciano C，Villamon E，Gozalbo D，et al.Toll-like receptor 4 defective mice carrying point or null mutations do not show increased susceptibility toCandida albicansin a model of hematogenously disseminated infection［J］.Med Mycol，2006，44(2):149-157.

［13］Netea MG，Gow NA，Joosten LA，et al.Variable recognition ofCandida albicansstrains by TLR4 and lectin recognition receptors［J］.Med Mycol，2010，48(7):897-903.

［14］Netea MG，Gow NA Munro CA，Bates S，et al.Immune sensing ofCandida albicansrequires cooperative recognition of mannans and glucans by lectin and Toll-like receptors［J］.J Clin Invest，2006，116(6):1642-1650.

［15］Heinsbroek SE，Taylor PR，Martinez FO，et al.Stage-specific sampling by pattern recognition receptors duringCandida albicansphagocytosis［J］.PLoSPathog，2008，4(11):e1000218.

［16］LeibundGut-Landmann S，Gross O，Robinson MJ，et al.Sykand CARD9-dependent coupling of innate immunity to the induction of T helper cells that produce interleukin 17［J］.Nat Immunol，2007，8(6):630-638.

［17］Gale＇s A ，Conduche A，Bernad J，et al.PPARc Controls Dectin-1 Expression Required for Host Defense againstCandida albicans［J］.PLoS Pathog，2010，6(1):e1000714.

［18］Taylor PR，Tsoni SV，Willment JA，et al.Dectin-1 is required for beta-glucan recognition and control of fungal infection［J］.Nat Immunol，2007，8(1):31-38.

［19］Gross O，Gewies A，F(xiàn)inger K，et al.Card9 controls a non-TLR signalling pathway for innate anti-fungal immunity［J］.Nature，2006，442(7103):651-656.

［20］Heinsbroek SE，Brown GD，Gordon S.Dectin-1 escape by fungal dimorphism［J］.Trends Immunol，2005，26(7):352-354.

［21］Wheeler RT，Kombe D，Agarwala SD，et al.Dynamic，morphotype-specificCandida albicansbeta-glucan exposure during infection and drug treatment［J］.PLoS Pathog，2008，4(12):e1000227.

［22］Sato K，Yang XL，Yudate T，et al.Dectin-2 is a pattern recognition receptor for fungi that couples with the Fc receptor gamma chain to induce innate immune responses［J］.J Biol Chem，2006，281(50):38854-38866.

［23］Koppel EA，van Gisbergen KP，Geijtenbeek TB，et al.Distinct functions of DC-SIGN and its homologues L-SIGN(DC-SIGNR)and mSIGN1 in pathogen recognition and immune regulation［J］.Cell Microbiol，2005，7(2):157-165.

［24］Cambi A，Netea MG，Mora-Montes HM，et al.Dendritic cell interaction withCandida albicanscritically depends on N-linked mannan［J］.J Biol Chem，2008，283(29):20590-20599.

［25］Bugarcic A，Hitchens K，Beckhouse AG，et al.Human and mouse macrophage-inducible C-type lectin(Mincle)bindCandida albicans［J］.Glycobiology，2008，18(9):679-685.

［26］Wells CA，Salvage-Jones JA，Li X，et al.The macrophage-inducible C-type lectin，mincle，is an essential component of the innate immune response toCandida albicans［J］.J Immunol，2008，180(11):7404-7413.

［27］Ashman RB.Protective and pathologic immune responses againstCandida albicansinfection［J］.Front Biosci，2008，13:3334-3351.

［28］Richardson M，Rautemaa R.How the host fights against Candida infections［J］.Front Biosci，2009，14:4363-4375.

［29］Quintin J，Saeed S，Martens JHA，et al.Candida albicansinfection affords protection against reinfection via functional reprogramming of monocytes.［J］.Cell Host Microbe，2012，12(2):223-232.

［30］Brown GD.Innate antifungal immunity:the key role of phagocytes［J］.Annu Rev Immunol，2011，29:1-21.

［31］Vylkova S，Sun JN，Edgerton M.The role of released ATP in killingCandida albicansand other extracellular microbial pathogens by cationic peptides［J］.Purinergic Signal，2007，3(1-2):91-97.

［32］Ortega E，Algarra I，Serrano MJ，et al.Enhanced resistance to experimental systemic candidiasis in tilorone-treated mice［J］.FEMS Immunol Med Microbiol，2000，28(4):283-289.

［33］Balish E，Warner T，Pierson CJ，et al.Oroesophageal candidiasis is lethal for transgenic mice with combined natural killer and T-cell defects［J］.Med Mycol，2001，39(3):261-268.

［34］Ramirez-Ortiz ZG，Means TK.The role of dendritic cells in the innate recognition of pathogenic fungi(A.fumigatus，C.neoformans and C.albicans)［J］.Virulence，2012，3(7):635-646.

［35］d＇Ostiani CF，Del SG，Bacci A，et al.Dendritic cells discriminate between yeasts and hyphae of the fungusCandida albicans.Implications for initiation of T helper cell immunityin vitroandin vivo［J］.J Exp Med，2000，191(10):1661-1674.

［36］Romagnoli G，Nisini R，Chiani P，et al.The interaction of human dendritic cells with yeast and germ-tube forms ofCandida albicansleads to efficient fungal processing，dendritic cell maturation，and acquisition of a Th1 response-promoting function［J］.J Leukoc Biol，2004，75(1):117-126.