GX方案聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER－2陽性乳腺癌的臨床研究

吳非常，吳祥成，李 濤，莫奉山，李宗泰 (廣東省高州市人民醫(yī)院，廣東 高州 525200)

乳腺癌是女性高發(fā)的惡性腫瘤，對婦女的生理及心理造成了極大的損害。相關研究顯示乳腺癌患者中約有20%～30%的患者存在HER－2蛋白的過表達，且HER－2高表達患者采用聯(lián)合化療后預后往往更差［1－2］。曲妥珠單抗是一種1998年獲得美國批準與紫杉醇聯(lián)合用于HER2陽性乳腺癌的一線治療的藥物，且相關研究表明采用曲妥珠單抗的聯(lián)合方案的乳腺癌患者可獲得更長的生存期及腫瘤進展時間［3］。本文回顧性分析了41例采用曲妥珠單抗方案聯(lián)合GX方案化療對HER－2陽性乳腺癌的方法及結果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選擇2008年1月～2010年1月在我院收治的乳腺癌患者76例作為研究對象，所有患者經由病理學相關檢查完成確診，采用免疫組織化學染色法對患者的HER－2檢測后呈現陽性，經由心臟B超檢查后患者的左心室射血分數≥60%，患者的肝腎功能、心電圖及血常規(guī)基本正常，所有患者按照患者及家屬充分知情同意的原則分為對照組與觀察組，觀察組患者41例，年齡33～70歲，平均(46.7±11.8)歲，對照組患者35例，年齡35～72歲，平均(47.2±10.9)歲，兩組患者的一般資料、病情等比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法:對照組患者采用吉西他濱1000 mg/m2加生理鹽水200 ml靜脈滴注30 min，1 d，卡培他濱1000 mg/m2口服，1～14 d，后停用1周，每3周重復。觀察組患者采用曲妥珠單抗4 mg/kg加生理鹽水250 ml靜脈滴注90 min(第1周)，后藥物劑量減少至2 mg/kg加生理鹽水進行靜脈滴注，吉西他濱1000 mg/m2加生理鹽水200 ml靜脈滴注30 min，1 d，卡培他濱1000 mg/m2口服，1～14 d，后停用1周，每3周重復。若患者存在骨轉移均加用唑來膦酸治療，藥物劑量為4 mg/次，采用5%的葡萄糖溶液稀釋后進行靜脈滴注，滴注時間不低于15 min，每個月一次。所有患者每隔4周入院復查腫瘤情況，所有患者進行3.5～5.5年的隨訪，觀察兩組患者的無病生存率及總生存率情況。

1.3 療效評定方法:①所有患者采用WHO制定的統(tǒng)一療效標準評價方法，具體分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)以及進展(PD)。完全緩解:臨床上進行觸診后腫瘤完全消失或者乳腺B超顯示腫瘤體積縮小的比例高于75%;部分緩解:經過乳腺B超后顯示腫瘤體積縮小的比例高于50%;病情穩(wěn)定:乳腺B超顯示腫瘤體積縮小比例＜50%或者增加25%;病情進展:乳腺B超顯示腫瘤體積增加或者出現新病灶，其中總有效率=完全緩解 +部分緩解［4］，有效率(RR)=CR+PR。②評價患者的不良反應情況，主要對患者的白細胞、胃腸道反應、肝功能損害、心臟毒性、關節(jié)肌肉痛進行評價。③觀察患者無病生存率及總生存率情況。

1.4 統(tǒng)計學處理:本研究數據輸入采用Foxprow軟件，數據處理采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件，計數資料采用連續(xù)校正χ2檢驗，等級資料采用t檢驗，以顯著性水平α=0.05進行雙尾檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者的不良反應比較:兩組患者第3周的白細胞下降、胃腸道反應、肝功能損害、心臟毒性及關節(jié)肌肉痛等相比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

表1 兩組患者的不良反應比較［例(%)］

2.2 兩組患者的療效情況對比:兩組患者采用WHO制定的療效標準進行療效評價χ2=18.486，P=0.001，詳見表2。

表2 兩組患者第六周的臨床療效對比［例(%)］

2.3 無病生存率及生存率:截止至2013年6月，對照組患者3.5年的無病生存率為6(17.1%)例，觀察組無病生存率為10(24.4%)例，觀察組比對照組高出7.3%，兩者對比 P=0.440;而兩組患者的3.5年生存率比較，觀察組為39(95.1%)例，對照組為30(85.7%)例，兩組對比，P=0.157。

3 討論

HER－2也被稱為C－erbB－2基因編碼的跨膜受體糖蛋白，是乳腺癌主要致病的相關基因，臨床上乳腺癌患者中存在HER－2過表達的患者比例大約為20%～30%，且HER－2乳腺癌患者的表達水平的高低往往與患者腫瘤程度及淋巴結轉移相關，已成為乳腺癌特異性治療的分子靶向目標之一［2，5］。曲妥珠單抗可選擇性的作用于HER－2，其對腫瘤細胞具有高度的親和性及靶向性，而對正常性細胞的作用較少［6］。在乳腺癌患者體內，曲妥珠單抗可與HER－2發(fā)生特異性結合，可對細胞信號進行調控，促使HER－2蛋白在細胞內發(fā)生降解，其還可與體內抗體細胞相互作用形成聚集性，有效地對腫瘤細胞進行殺傷。但不足之處在于曲妥珠單抗可與HER－2發(fā)生特異性的結合下調血管內皮生長因子活性，增加化療所導致的細胞毒性，可能對患者造成更強的心臟毒性、胃腸道反應、肝功能損害及骨髓抑制等。國內學者楊華清［7］對58例乳腺癌患者進行象限切除聯(lián)合淋巴結清掃手術后聯(lián)合曲妥珠單抗治療后發(fā)現，可以顯著的提升CR及PR患者的比例，并提升患者的5年生存率，且相關不良反應情況患者均可耐受。金雪瑛［8］在對29例HER－2陽性轉移性乳腺癌進行曲妥珠單抗聯(lián)合化療方案治療后與單獨的化療方案進行對比發(fā)現，聯(lián)合化療組患者的有效率顯著高于對照組，且不良反應相比較未見統(tǒng)計學意義，P＞0.05。提示曲妥珠單抗的聯(lián)合化療方案對HER－2陽性乳腺癌有更好的療效，不良反應在可耐受的范圍內。

相關的報道［9］，顯示曲妥珠單抗可與現行的多數化療藥物進行聯(lián)用，例如:多西他賽、長春瑞濱、阿那曲唑、來曲唑等，研究較多的這是采用曲妥珠單抗與紫杉類藥物的聯(lián)合化療，可顯著的提升患者的生存率及腫瘤進展時間。但亦有研究發(fā)現在采用曲妥珠單抗對HER－2陽性的乳腺癌患者進行化療后，部分患者可能出現腦轉移現象，其發(fā)病機制主要為腫瘤的過表達HER－2對中樞神經具有偏嗜性，更容易造成顱內轉移的發(fā)生，而曲妥珠單抗作為大分子的單克隆抗體無法通過血腦屏障，因而無法對已經發(fā)生顱腦轉移的乳腺癌患者進行有效治療。

綜上所述，HER－2陽性乳腺癌患者惡性度高，預后差，采用傳統(tǒng)的化療方案患者的無病生存率及生存率均較低，而曲妥珠單抗對HER－2陽性乳腺癌患者治療有著獨特的優(yōu)勢，可有效的提升化療療效，提升無病生存率及生存率，聯(lián)合化療中雖有較多的不良反應，但患者均可耐受。

［1］ 欒良華，何麗娟，茅衛(wèi)東.曲妥珠單抗治療乳腺癌患者的觀察及護理［J］.山西醫(yī)藥雜志，2012，41(9):987.

［2］ Konecny GE，Pegram MD，Venkatesan N，et al.Activity of the dual kinase inhibitor lapatinib(GW572016)against HER－2－overexpressing and trastuzumab－treated breast cancer cells［J］.Cancer research，2006，66(3):1630.

［3］ 王永勝，林思園，張國淳.曲妥珠單抗聯(lián)合輔助化療用于HER2陽性可手術乳腺癌的評價［J］.循證醫(yī)學，2010，10(2):80.

［4］ 周 波，謝 菲，王思源，等.紫杉類聯(lián)合蒽環(huán)類的新輔助化療方案治療三陰乳腺癌的療效及預后［J］.中國癌癥雜志，2009，19(2):129.

［5］ 廖玲霞，黎艷萍，韓 光，等.乳腺癌的分子分類與靶向治療［J］. 吉林醫(yī)學，2012，33(12):2596.

［6］ 李學瑞，廖 寧.HER2陽性轉移性乳腺癌的治療［J］.循證醫(yī)學，2010，10(1):60.

［7］ 楊華清，楊家林，李明全，等.曲妥珠單抗治療乳腺癌的臨床觀察［J］. 中國醫(yī)藥指南，2012，10(8):522.

［8］ 金雪瑛，王思亮.曲妥珠單抗聯(lián)合化療在HER－2陽性轉移性乳腺癌中的應用效果觀察［J］.四川醫(yī)學，2013，34(3):386.

［9］ 曹蔚云.曲妥珠單抗的藥理作用與臨床應用［J］.現代中西醫(yī)結合雜志，2008，17(21):3387.