異種胰島移植新進展及倫理學(xué)審視

高 鵬，邵 巍，劉文穎，雷凌佳，許樹根*

（1中國人民解放軍第一七四醫(yī)院醫(yī)務(wù)處，福建 廈門 361003，gaolice@163.com；2中國人民解放軍第一七四醫(yī)院病理科，福建 廈門 361003）

異種胰島移植新進展及倫理學(xué)審視

高 鵬1，邵 巍2，劉文穎1，雷凌佳1，許樹根1*

（1中國人民解放軍第一七四醫(yī)院醫(yī)務(wù)處，福建 廈門 361003，gaolice@163.com；2中國人民解放軍第一七四醫(yī)院病理科，福建 廈門 361003）

介紹了臨床異種胰島移植的現(xiàn)狀，異種胰島移植存在的免疫排斥反應(yīng)及抑制策略與異種胰島移植最新的臨床應(yīng)用研究進展，并就其面臨的臨床倫理問題作了分析，包括：對人的完整性、跨物種感染風(fēng)險、受試者的甄選、公共衛(wèi)生資源分配等醫(yī)學(xué)倫理問題進行再審視，并結(jié)合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的原則，重新認(rèn)識和指導(dǎo)異種胰島移植研究，旨在為今后規(guī)范異種胰島移植的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

胰島；異種移植；醫(yī)學(xué)倫理學(xué)；臨床應(yīng)用；倫理審視

近幾年，糖尿病的發(fā)病率持續(xù)增長，全球糖尿病的患病人數(shù)已愈1.5億，到2030年預(yù)計將超過3.6億。我國糖尿病患者已達到3000萬～4000萬，［1］糖尿病成為繼惡性腫瘤和心腦血管疾患之后第三位重要的慢性非傳染性疾病。尋找治療糖尿病及其并發(fā)癥的有效方法是我們面臨的重要課題。胰島移植手術(shù)具有簡單、安全、不良反應(yīng)輕的優(yōu)點，同時可以模擬人體胰島素分泌，達到理想控制血糖的目的，成為治療糖尿病的新趨勢。

目前供體來源不足仍然是胰島移植發(fā)展和臨床應(yīng)用的最主要障礙。研究表明，1個糖尿病患者往往需要2～3個供體方可進行胰島移植。此外，由于排斥反應(yīng)存在，一個患者可能需要不止一次的移植，才能達到較好的治療效果。由此不難看出，相比其它器官移植手術(shù)而言，單純從捐獻的器官獲得同種胰島遠不能滿足患者的需要。［2］選擇來源廣泛的異種胰島則有望解決供體來源不足的問題。盡管如此，我們?nèi)孕枰吹疆惙N胰島移植實現(xiàn)真正意義上的臨床應(yīng)用，除了存在排斥反應(yīng)、逆轉(zhuǎn)錄病毒感染風(fēng)險等技術(shù)難題需要攻克之外，還存在一系列倫理問題亟待解決。

1 異種胰島移植存在的免疫排斥反應(yīng)及抑制策略

迄今為止，異種胰島素移植選擇的供體主要涉及豬、牛、犬、恒河猴等，［2］其中，豬是最有可能成為臨床應(yīng)用的動物供體，其具有來源廣泛，與人胰島相似性高的優(yōu)越性，［3］但其仍然面臨比較嚴(yán)重的異種移植排斥問題。異種胰島移植過程中出現(xiàn)的排斥反應(yīng)，根據(jù)特點可以分為三大類：①超急性排斥反應(yīng)（Hygeracute Rejection，HAR）；②急性排斥反應(yīng)（Acute Rejection，AR）；③慢性排斥反應(yīng)（Chronic Rejection，CR）。不管同種或異種移植，免疫排斥反應(yīng)仍然是導(dǎo)致移植失敗的重要原因。抑制異種胰島移植免疫排斥迄今仍是研究熱點和難點。

異種胰島移植免疫排斥研究最多和最深入的也是針對豬胰島移植的免疫排斥抑制策略。這些策略概括來說主要通過三種途徑達到抑制效果：一是減少Gal抗原表達或者減少抗Gal抗體。Brand等應(yīng)用了一種特異性的多聚賴氨酸“GAS914”較好地吸附了受體內(nèi)大部分的抗Gal抗體。［4］二是提高補體調(diào)節(jié)蛋白表達水平。非Gal抗原介導(dǎo)的補體反應(yīng)水平較Gal抗原介導(dǎo)的低，故提高補體調(diào)節(jié)蛋白的表達水平有助于克服AR。［5］Matsunami等突變了豬的基因，［6］使N-寡糖結(jié)構(gòu)發(fā)生了輕微改變，可以降低補體介導(dǎo)的細胞裂解。三是保護血管內(nèi)皮細胞。由于移植物的血管內(nèi)皮細胞是移植物與受體免疫系統(tǒng)之間最直接的屏障，所以血管內(nèi)皮細胞一直是異種移植排斥的研究熱點。［7］Smolenski等發(fā)現(xiàn)胞外5'核苷酸酶在人和豬的內(nèi)皮細胞上的活力明顯不同，［8］豬內(nèi)皮細胞中低活力的胞外5'核苷酸酶對保護移植物少受排斥意義重大。

2 異種胰島移植的臨床應(yīng)用研究

據(jù)國外有關(guān)報道，在1990～1993年，對10例I型糖尿病人進行胎豬胰島移植，未檢測到有效的治療效果。但在隨后進行的移植手術(shù)中，采用免疫策略之后，可以明顯檢測到糖尿病病人對胰島素注射依賴性降低。Elliott等人報道，［2］在一例移植豬胰島10年后的病人體內(nèi)檢測到豬胰島功能活性。我國的異種胰島移植臨床研究處于國際先進水平。迄今為止，湘雅醫(yī)院對來自全國各地的20名I型糖尿病患者進行了單次豬胰島細胞移植治療，其中18例病人對胰島素注射依賴性明顯降低。此外，上海第一醫(yī)院、南京軍區(qū)福州總醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院也各有1例豬胰島移植的報道。綜上所述，我們可以看到異種胰島移植技術(shù)臨床研究表現(xiàn)出了顯著療效，有利于糖尿病病人生活質(zhì)量的改善。

然而，在看到希望的同時，也應(yīng)該看到目前國內(nèi)對異種胰島移植缺乏明文規(guī)范，開展這項技術(shù)臨床研究的時間較短，成功案例的樣本量較少，長期療效及安全性有待于大樣本觀察和檢驗。綜合考慮這些因素，筆者認(rèn)為國內(nèi)開展異種胰島移植的臨床應(yīng)用研究應(yīng)該持謹(jǐn)慎態(tài)度，應(yīng)關(guān)注國際異種器官移植協(xié)會的最新動態(tài)，［9］不可夸大療效，盲目跟風(fēng)，應(yīng)該制定嚴(yán)格科學(xué)的研究方案，及時對已有病例跟蹤評估，穩(wěn)中求進。

3 異種胰島移植臨床研究面臨的醫(yī)學(xué)倫理問題

要解決人們的困惑，把握異種胰島移植技術(shù)的正確方向，就必須關(guān)注和研究該技術(shù)發(fā)展過程中存在的倫理學(xué)問題。

3.1 異種胰島移植臨床研究面臨人的完整性問題

異種胰島移植首先會引發(fā)對人的完整性的爭論。雖然豬與人胰島素的氨基酸排列順序接近，或者是經(jīng)過人的基因修飾的豬胰島，即使能夠減少各種排斥反應(yīng)的發(fā)生，但將豬的胰島移植到人的體內(nèi)，引入了非人的基因。有人認(rèn)為，這會使人類的生命體征與動物的體征之間原本截然分明的界限逐漸淡化。這對人的自然屬性與社會屬性是一種前所未有的挑戰(zhàn)，移植受者和社會是否會認(rèn)為這是降低人類的尊嚴(yán)和價值?移植受者的后代是否還具有人的完整性?這些問題都值得我們進行哲學(xué)反思。

在對待異種移植受者是否具有人的完整性問題上，筆者認(rèn)為應(yīng)該將科學(xué)理性與哲學(xué)理性相統(tǒng)一，應(yīng)該強調(diào)保持人的感性整體的統(tǒng)一和獨特的內(nèi)在規(guī)定性。［10］異種胰島移植雖然引入非人基因，但是這些異基因并不會改變?nèi)说纳举|(zhì)，更不會將人的基因轉(zhuǎn)變?yōu)樨i的基因，此外，異基因遺傳給移植受者后代的幾率雖需經(jīng)過研究論證，在某種程度上，異種胰島就像是人腸道中的正常菌群一樣，我們可以將其視作與移植受者是“共生關(guān)系”。在醫(yī)學(xué)技術(shù)日益發(fā)展成熟的情況下，我們應(yīng)該看到異種胰島移植減輕糖尿病的并發(fā)癥，提高病人生活質(zhì)量，這反而是維護了糖尿病人的生命尊嚴(yán)與生命價值。

3.2 異種胰島移植臨床研究存在跨物種感染風(fēng)險

我們在看到異種胰島移植使糖尿病患者受益的同時也必須看到該項技術(shù)的風(fēng)險性，即跨物種感染風(fēng)險。當(dāng)豬作為胰島移植供體時，豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）與長臂猿白血病和鼠類白血病c類逆轉(zhuǎn)錄病毒具有同源序列。所有豬的健康組織都含有PERV顆粒。體外實驗發(fā)現(xiàn)至少有3種可感染人類細胞。雖然目前臨床接受豬胰島移植的糖尿病患者并未發(fā)現(xiàn)PERV感染，但并不能確認(rèn)豬胰島移植不存在PERV的交叉感染。［11］因此，由于可能存在跨物種感染風(fēng)險，是否應(yīng)該終止異種胰島移植臨床的大規(guī)模應(yīng)用?需要引起研究者的哲學(xué)反思。筆者認(rèn)為從事異種胰島移植的研究者和醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)該樹立正確的醫(yī)學(xué)倫理學(xué)觀念，避免因為功利心而夸大異種胰島移植的療效，提高了患者對異種胰島移植治療糖尿病的期望，而忽略其可能存在的風(fēng)險。為切實保障異種胰島移植受者享有知情同意的權(quán)利，這里就要求醫(yī)務(wù)人員不能只重視治療前的知情同意書簽字，更要注重知情告知過程中的解釋、交流工作。科學(xué)客觀地告知患者該治療方法在臨床證實有一定療效，但長期療效及安全性不確定。讓患者充分了解可能發(fā)生的風(fēng)險以及移植后可能產(chǎn)生的后果，做好心理準(zhǔn)備，權(quán)衡利弊，在不被干擾的情況下自主行使選擇權(quán)，真實表示是否接受移植治療。應(yīng)當(dāng)提倡異種胰島移植研究在滿足治療愿望和安全風(fēng)險的比較中前行。

3.3 異種胰島移植臨床研究對受試者的甄選問題

目前，異種胰島移植臨床研究處于起步階段，在風(fēng)險問題并未完全解決之前，哪些患者可以參與該項研究成為另一重要倫理問題。異種胰島移植臨床研究的受試者目前沒有明確的甄選標(biāo)準(zhǔn)。那些具有嚴(yán)重低血糖發(fā)病史的病人是否應(yīng)該具有優(yōu)先選擇權(quán)，值得我們深思。此外，在甄選受試者時，應(yīng)該優(yōu)先選擇那些全面了解該項研究的風(fēng)險和規(guī)則的患者。因為，他們一旦參與治療，將有可能積極配合長期或終生的公共衛(wèi)生監(jiān)測。由于長期或終生的公共衛(wèi)生監(jiān)測的存在，使得移植受者的隱私、生活和行動受到一定限制，有人認(rèn)為這樣損害了移植受者的利益和自由，違背倫理道德。筆者認(rèn)為，如果甄選的受試者在看待移植受者群己關(guān)系問題上，能夠避免西方功利主義和個人主義思想，不過分強調(diào)群己權(quán)界。他們則應(yīng)該在享有尊重和自由的前提下，本著對整個社會和人類負(fù)責(zé)的思想，自覺接受公共衛(wèi)生監(jiān)測。非移植受者乃至整個社會應(yīng)該給予移植受者更多的關(guān)懷和尊重，最后達成一個“群域”和“己域”相互包容的和諧社會關(guān)系。

3.4 異種胰島移植臨床研究的公共衛(wèi)生資源分配問題

異種胰島移植雖然可以解決供體缺乏的問題，但是目前條件下，制備足夠數(shù)量的可以用于移植的豬胰島以及術(shù)后移植受者需要服用免疫抑制藥物等使得該項技術(shù)可能比同種移植更為昂貴。我國公共衛(wèi)生資源配置的現(xiàn)狀是資源不足和資源浪費并存。［12］因此，在物質(zhì)財富和公民衛(wèi)生保健資源缺乏的情況下，國家是否會將異種胰島移植臨床研究納入國家醫(yī)療保障體系?異種胰島移植是否會與其他理應(yīng)更為優(yōu)先的、與基本醫(yī)療保健相關(guān)的項目爭奪資源?成為我們需要關(guān)注的又一醫(yī)學(xué)倫理問題。公共衛(wèi)生資源分配問題的本質(zhì)是利益沖突問題，是不同人、不同團體或個人與團體之間在各種利益分配或占有過程中出現(xiàn)的。針對這一問題，筆者認(rèn)為，一方面，我們應(yīng)該通過提高豬胰島分離純化技術(shù)，開發(fā)新型免疫抑制劑等技術(shù)手段，增加可用于移植的細胞資源，降低異種胰島移植的成本來緩解供需矛盾；另一方面，我們應(yīng)該將社會主義核心價值體系與醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則相結(jié)合，［13］改進、發(fā)展功利主義的標(biāo)準(zhǔn)，嘗試建立一套以全體公民能自由、平等享有最基本生存條件或滿足基本醫(yī)療保健需要為最高價值，具有中國特色的異種胰島移植資源分配機制。

異種胰島移植倫理問題研究相對滯后，今后有待加強。一方面，應(yīng)該吸取外國同行的經(jīng)驗教訓(xùn)，提高重視程度；另一方面，應(yīng)該在深入和系統(tǒng)地研究這些倫理問題的基礎(chǔ)上，制定出適合我國國情的異種胰島移植相關(guān)法規(guī)和倫理指導(dǎo)原則，規(guī)范其臨床研究與應(yīng)用，使之能真正造福于民。

［1］Yang S.H，Dou K.F，Song W.J.Prevalence of diabetes amongmen and women in China［J］.N Engl J Med，2010，362（25）：2425-2426.

［2］Denis D，Pierre G.Pig islet for xenotransplantation in human：structural and physiological compatibility for human clinical application［J］.Transplantation Reviews，2012，（26）：183-188.

［3］T rivedi N，Hollister Lock J，Lopez Avalos M D，et al.Increase in bet a cellmass in t ransplant ed porcine neonat al pancreatic cell clust ers is due t o prolif erat ion of bet a cells and differentiation of duct cells［J］.Endocrinol，2001，142（5）：2115.

［4］Brandl U，Erhardt M，Michel S，et al.Soluble Galalpha（1，3）Gal conjugate combined with hDAF preserves morphology and improves function of cardiac xenografts［J］.Xenotransplantation，2007，14（4）：23-332.

［5］Soin B，Smith K.G，Zaidi A，et al.Physiological aspects of pig-to-primate renal xenotransplantation［J］.Kidney Int，2001，60（4）：1592-1597.

［6］Matsunami K，Miyagawa S，Nakagawa K，et al.Molecular cloning of pig GnT-1 and 1.2：an application to xenotransplantation［J］.Biochem Biophys Res Commun，2006，343（3）：677-683.

［7］Banz Y，Rieben R.Endothelial cell protection in xenotransplantation：looking after a key player in rejection［J］.Xenotransplantation，2006，13（1）：19-30.

［8］Smolenski R.T，Khalpey Z，Osborne F.N，et al. Species differences of endothelial extracellular nucleotide metabolism and its implications for xenotransplantation［J］.Pharmacol Rep，2006，58（Suppl）：118-125.

［9］Cooper.Toward clinical islet xenotransplantation-are revisions to the IXA guidelines warranted［J］.Xenotransplantation，2013，（20）：68-74.

［10］雷瑞鵬.異種移植技術(shù)的倫理問題研究綜述［J］.哲學(xué)動態(tài)，2005，6（10）：57-60.

［11］Griff ith P.D.Xenotransplantation：one trotter forward，one claw back［J］.Lancet，2000，356（9235）：1049-1050.

［12］黃志平，唐媛.論對器官移植技術(shù)理性的倫理介入［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2009，15（4）：2396-2399.

［13］李恩昌，徐玉梅.社會主義核心價值體系與醫(yī)學(xué)倫理學(xué)——中國醫(yī)學(xué)倫理學(xué)與生命倫理學(xué)發(fā)展研究之三［J］.中國醫(yī)學(xué)倫理學(xué)，2012，25（3）：289-293.

〔修回日期2014-08-02〕

〔編 輯 吉鵬程〕

Research Progress and Ethical Analysis on Heterogeneous Pancreas Islet Transplantation

GAO Peng1，SHAOWei2，LIUWenying1，LEILingjia1，XU Shugen1
（1 Medical Department of the 174th Hospital of PLA，Xiamen 361003，China，E-mail：gaolice@163.com；2 Department of Pathology，the174th Hospital of PLA，Xiamen 361003，China）

This paper introduces the present situation of pig pancreas islet using as clinical heterogeneous islet transplantation，its immune rejection and suppression strategies，and the latest research progress in its clinical application. Ethical issues related to heterogeneous pancreas islet transplantation are also analyzed，including：the integrity of people，cross-species infection risks，the subjects'selection and public health resource allocation，etc.Combining with the principle ofmedical ethics，some suggestions for heterogeneous islet transplantation research weremade for the future specification on clinical application of heterogeneous islet transplantation.

Pancreas Islet；Heterogeneous Transplantation；Medical Ethics；Clinical Application；Ethical Analysis

R-052

A

1001-8565（2014）05-0654-03

2014-05-05〕

*通訊作者，E-mail：xushugen1973@sina.com