醫(yī)療器械領(lǐng)域膜分離技術(shù)

【作 者】胡相華，黨璽蕓，吳敏俞

國家食品藥品監(jiān)督管理局廣州醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗中心，廣州市，510663

0 引言

膜分離技術(shù)是現(xiàn)代分離技術(shù)中的一個主要分支，在化工、環(huán)保、醫(yī)藥、食品、能源工程等多個領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用。膜分離是指借助膜的選擇滲透作用，在外界能量或化學(xué)位差的推動下對混合物中溶質(zhì)和溶劑進(jìn)行分離、分級、提純和富集。與其他傳統(tǒng)的分離方法相比，膜分離具有過程簡單、經(jīng)濟性較好、沒有相變、分離系數(shù)較大、節(jié)能、高效、無二次污染、在常溫下可連續(xù)操作、直接放大、專一配膜等優(yōu)點[1]。

目前常用的膜分離技術(shù)有微孔過濾、超濾、納濾、反滲透、電滲析、液膜、膜蒸餾等幾種，本文介紹了醫(yī)療器械產(chǎn)品中膜分離技術(shù)的主要應(yīng)用及現(xiàn)狀中存在的問題，并探討其未來的發(fā)展方向。

1 膜分離技術(shù)在醫(yī)療器械領(lǐng)域中的應(yīng)用

1.1 濾除有害成分

1.1.1 原理

醫(yī)療器械中，濾除有害成分主要應(yīng)用了膜分離技術(shù)中的微濾技術(shù)。微濾的基本原理屬于篩網(wǎng)狀過濾，在靜壓差的作用下，利用膜的“篩分”作用，小于膜孔的粒子通過濾膜.大于膜孔的粒子則被截留到膜面上，使大小不同的組分得以分離，其作用相當(dāng)于“過濾”[2]。微濾一般是以0.01～0.02 MPa靜壓差為推動力，利用篩網(wǎng)狀過濾介質(zhì)膜的篩分作用對不同大小的顆粒進(jìn)行分離，其使用環(huán)境主要是水、溶劑等液相或氣相狀態(tài)物質(zhì)，溶劑、小分子及少量大分子溶質(zhì)都能透過膜，溶液中的顆粒物和某些細(xì)菌等大于孔徑的物質(zhì)則被膜截留下來。醋酸纖維素、聚砜、聚醚砜、聚乙烯、聚丙烯、聚偏氟乙烯材料等聚烯烴類聚合物都是目前常用的微濾膜材料[3]。

1.1.2 應(yīng)用實例

在濾除有害成分方面，膜分離技術(shù)主要用于濾除空氣或藥液中的不溶性微粒，或全血、紅細(xì)胞制劑、血漿制劑中的白細(xì)胞等。不溶性微粒作為一種異物，既不能被機體代謝吸收，也不受體內(nèi)抗凝系統(tǒng)的影響，其危害是嚴(yán)重和持久的。進(jìn)入體內(nèi)的微粒越大、數(shù)量越多，對人體的危害性越嚴(yán)重。微粒較大，可造成局部循環(huán)障礙；微粒過多，可造成局部堵塞、供血不足和組織缺氧而產(chǎn)生水腫和靜脈炎[4]，還可能滯留在肺部由巨噬細(xì)胞包圍和增殖形成肉芽腫、碰撞血小板使血小板減少甚至造成出血、刺激組織而產(chǎn)生炎癥性腫塊、引起熱原反應(yīng)和過敏反應(yīng)等[5]。白細(xì)胞則可引起非溶血性發(fā)熱反應(yīng)、同種免疫反應(yīng)、血小板輸注無效、輸血相關(guān)性移植物抗宿主病及病毒感染等輸血反應(yīng)。初次輸血時發(fā)生率僅為0.5%，多次輸血后發(fā)生率高達(dá)60%，而當(dāng)成分血中白細(xì)胞低于5×109U/L時，發(fā)生率明顯降低[6]。

微濾膜分離技術(shù)常應(yīng)用于醫(yī)療器械產(chǎn)品中的輸液輸血類產(chǎn)品，如一次性使用輸液器、一次性使用注射器、一次性使用去白細(xì)胞輸血器等[7]。一次性精密過濾輸液器、注射器等使用了比一般常用器械孔徑更小的過濾器，分為5.0 mm、3.0 mm、2.0 mm 等多種規(guī)格，提高了過濾效能，比孔徑一般在15 mm的普通器械相比更能有效濾除微粒，為輸液安全提供了進(jìn)一步的保障，特別適用于對引入人體微粒敏感的人群，如嬰幼兒等。

1.2 調(diào)整需要的物質(zhì)濃度

1.2.1 原理

醫(yī)療器械領(lǐng)域中，調(diào)整物質(zhì)濃度主要應(yīng)用于血液凈化和心臟外科手術(shù)方面，其涉及的膜技術(shù)原理主要是膜的滲透、彌散和超濾技術(shù)。心臟外科手術(shù)中的膜分離技術(shù)原理與血液凈化過程中原理基本相同，因此以下僅以血液凈化技術(shù)為代表介紹調(diào)整物質(zhì)濃度中的膜分離技術(shù)原理。

血液凈化技術(shù)是現(xiàn)代中毒、急危重癥救治領(lǐng)域中的重要治療方法，主要目的是通過血液透析等過程調(diào)整病患者血液中失衡的物質(zhì)成分。應(yīng)用于急性中毒領(lǐng)域中的血液凈化模式有血液透析（HD）、血液濾過（HF）、血液透析濾過（HDF）、血液灌流（HP）、血漿置換（PE）、連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）等[8]。血液凈化過程中，去除患者體內(nèi)血液多余的肌酐、尿素、鉀等，以及補充電解質(zhì)HCO3-等，應(yīng)用的是彌散和滲透作用，即通過由透析膜相隔的血液和透析液中各成分之間的濃度差所造成的擴散和滲透達(dá)到清除血液中廢物和有害雜質(zhì)的目的[9]。而除去血液中多余的水分使用的是超濾膜技術(shù)，即以壓力差為驅(qū)動力，利用機械篩分的原理選擇性地從溶液中分離出大粒子溶質(zhì)的分離過程，通過半透膜將血液中的水分及水分子量可溶性物質(zhì)濾出，而將大分子量物質(zhì)如蛋白質(zhì)及血液細(xì)胞成分保留在血管內(nèi)[10]。

1.2.2 應(yīng)用實例

血液凈化治療中，膜分離技術(shù)主要應(yīng)用在空心纖維血液透析器、血液濾過器、血液透析濾過器等醫(yī)療器械中。目前已在使用的透析用膜材料有醋酸纖維素膜（CA）、聚砜膜（PS）、聚醚砜膜(PES)、聚丙烯腈膜（PAN）、聚酰胺膜（PA）等，其中聚砜膜、醋酸纖維素膜、聚醚砜膜的使用最為廣泛。膜材料多通過紡絲制成中空纖維膜，并將幾千根纖維膜捆扎在一起，固定在圓柱形的管殼式支持結(jié)構(gòu)中，血液從纖維中部通過，透析液或濾過液從纖維外部通過，不同濃度的物質(zhì)在膜的兩側(cè)通過彌散、滲透和超濾作用進(jìn)行物質(zhì)交換，達(dá)到調(diào)整物質(zhì)濃度的目的。

心臟外科手術(shù)中，膜分離技術(shù)還被應(yīng)用于ECMO治療中。當(dāng)膜肺治療中發(fā)生急性腎功能衰竭時，可在ECMO循環(huán)通路上連接血濾器進(jìn)行超濾。在ECMO上應(yīng)用超濾主要有三種，一是緩慢連續(xù)超濾(SCUF)，以很慢的速度濾出液體而不用補充置換液，主要用于治療水負(fù)荷過重；二是連續(xù)血液濾過(CH)，利用對流轉(zhuǎn)運機制的溶劑流動來清除溶質(zhì)，主要用于清除尿素氮、肌酐等有害溶質(zhì)，同時可補充營養(yǎng)，維持電解質(zhì)、酸堿平衡等；三是連續(xù)血液透析濾過(CHD)，即在對流的基礎(chǔ)上增加溶質(zhì)彌散的作用，主要用于嚴(yán)重氮質(zhì)血癥、酸中毒、高血鉀和高分解代謝的危重患兒[11]。

2 應(yīng)用現(xiàn)狀中存在的問題

2.1 分離效率與液體流速的關(guān)系

不同的微濾膜材質(zhì)及結(jié)構(gòu)可能會對微濾膜分離的效果及微濾過程中的濾速有一定影響。醫(yī)療器械產(chǎn)品在使用微濾技術(shù)時，既需要保證分離后的藥液或血液中目標(biāo)去除物的截留率，也需要考慮安裝濾膜后必須能保證藥液、血液等的流速滿足治療過程的需要。人體最小的毛細(xì)血管徑為3～4 mm，大于3 mm 的微粒足以阻塞細(xì)小的毛細(xì)血管，膜孔徑為5.0 mm、3.0 mm、2.0 mm或更小規(guī)格的精密過濾器與普通過濾器(膜孔徑一般為15 mm～45 mm)相比更能有效濾除微粒。但是，過濾器濾膜孔徑越大，材質(zhì)越疏松，流速就越大；反之，孔徑越小，微粒堵塞部分膜孔的幾率越大；而且各種濾膜對藥液或血液中的微粒都有不同程度的截留和吸附，引起流速的下降就越嚴(yán)重。

2.2 分離過程中的膜污染

隨著膜分離過程時間的延長，膜表面可能因機械截留作用、吸附截留作用等受到污染，造成溶質(zhì)或微粒在膜內(nèi)吸附和膜面堵塞及沉積。沉積物質(zhì)還可能由于濃差極化現(xiàn)象[12]在濾孔表面形成一層等高濃度的凝膠層，使膜的通過速度和截流性能受到很大影響，如血液透析時血液中的蛋白分子粘附在透析膜上造成等中分子物質(zhì)清除率顯著降低等。分離過程中的膜污染還可能造成病理性應(yīng)激反應(yīng)，如粘附的活性蛋白會激活一些生物反應(yīng)途徑(如凝血反應(yīng)、補體和纖溶系統(tǒng)、細(xì)胞因子的活化等)。

2.3 分離膜表面的生物相容性

分離膜表面與人體血管內(nèi)皮細(xì)胞存在很大的差異，在與血液相接觸時，不可避免會引起機體的反應(yīng)。分離膜的生物相容性是指人體血液與膜表面接觸時所產(chǎn)生的一系列臨床變化，常表現(xiàn)為補體激活、細(xì)胞因子的釋放，凝血、p2-微球蛋白的沉積，血細(xì)胞的活化以及其它方面的變化，與慢性腎功能衰竭患者的營養(yǎng)不良、心血管疾病、微炎癥狀態(tài)、腎性骨病、淀粉樣變、脂質(zhì)代謝、氧化應(yīng)激、免疫功能、貧血、凝血障礙等關(guān)系非常密切[13-14]。

3 膜分離技術(shù)在醫(yī)療器械領(lǐng)域發(fā)展方向

3.1 微濾應(yīng)用中改進(jìn)分離膜材料以平衡流速與濾除效率的關(guān)系

由于選用孔徑較小的濾膜伴隨著藥液、血液等流速的下降，這在臨床使用中會引起許多問題，比如輸液時間延長等，這種相互制約性限制了以減小濾膜孔徑來提高微粒濾除技術(shù)的發(fā)展。經(jīng)多次試驗認(rèn)為，既能保持較高過濾效率，又可達(dá)到濾速要求的濾膜包括混合纖維素酯膜、聚酯重離子膜、尼龍膜[15]等，未來以這些膜材作為基礎(chǔ)進(jìn)行接枝或改良，是可供參考的發(fā)展方向。

3.2 通過表面改性或增加涂層提高分離膜表面的生物相容性

膜的生物相容性一直是人們關(guān)注的熱點，目前研究表明有效的提高生物相容性的方法包括通過不同高分子鏈段間嵌段、接枝及共混等提高材料表面親水性（如將疏水性聚砜與聚乙烯吡咯啉硐(PVP)相混合制成的聚砜膜），在材料表面覆蓋白蛋白改善材料表面不均勻性（亦稱白蛋白鈍化法），在外源性材料表面固化某些對抗血液與表面相互作用的物質(zhì)（如把高分子質(zhì)量的肝素涂到固定多肽的基層）以改善其血液相容性等[16-18]。

3.3 避免和控制膜污染

使用醫(yī)療器械產(chǎn)品時要注意嚴(yán)格控制產(chǎn)品適用的使用時間和次數(shù)，再次使用前須對已粘附物質(zhì)進(jìn)行有效清除，才能有效避免膜污染的發(fā)生。楊瑜靜等[19]對復(fù)用血液透析器(人工腎)膜表面粘附蛋白的四種有效清洗途徑展開了相關(guān)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小分子變性劑清洗法及超聲波清洗法都是重要的研究方向，是一種有效清除膜上粘附物的方法。此外，開發(fā)新型的不易被污染的膜材料及進(jìn)行膜面改良也是控制膜污染的有效措施。

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