老年男性2型糖尿病并發(fā)骨質疏松相關危險因素研究現(xiàn)狀

胡玲萍，吳雪華

（安徽黃山市人民醫(yī)院內分泌科，245000）

老年男性2型糖尿病并發(fā)骨質疏松相關危險因素研究現(xiàn)狀

胡玲萍，吳雪華

（安徽黃山市人民醫(yī)院內分泌科，245000）

近年來，在糖尿病的并發(fā)癥中，心、腦、腎、眼、皮膚及神經等系統(tǒng)的并發(fā)癥已被普遍認識，但糖尿病并發(fā)骨質疏松癥（OP）是近幾年才被醫(yī)學界認識［1］。糖尿病并發(fā)骨質疏松癥（DOP）是指糖尿病患者并發(fā)骨量減少，骨組織顯微結構受損，骨脆性增加，易發(fā)骨折的一種全身性代謝性骨病。糖尿病并發(fā)骨質疏松癥屬于繼發(fā)性骨質疏松，其發(fā)病機制尚未完全闡明。據(jù)報道約有1／2至2／3糖尿病患者伴有骨量降低，其中有1／3可診斷為骨質疏松。男性骨質疏松問題在過去被忽略，但國外的研究顯示：髖部和脊柱骨折在男性比女性的發(fā)病率和死亡率高，男性椎骨骨折與女性相當或更高。男性骨質疏松多屬于老年性骨質疏松，一般指70歲以上老人發(fā)生的骨質疏松，有報道老年男性T2DM合并骨質疏松的發(fā)病率大約是27%，我國是9%［2］。已嚴重威脅人民健康。但其發(fā)病機制及相關因素尚未完全闡明，本文就近年來對老年男性2型糖尿病性骨質疏松的相關危險因素研究進展進行綜述，現(xiàn)報道如下。

1 高血糖狀態(tài)導致OP

糖尿病是一組以慢性血葡萄糖水平增高為特征的代謝疾病群。Duarte等［3］研究證實高血糖狀態(tài)與骨轉換相關，并最終導致OP。

1.1 鈣、磷、鎂代謝紊亂導致骨鹽丟失 高血糖可引起滲透性利尿，使鈣、磷、鎂排泄增加，所以血糖控制不良時，糖尿病患者的鈣、磷、鎂代謝呈負平衡；高尿糖阻滯腎小管對鈣、磷、鎂的重吸收，加重骨鹽丟失。糖尿病狀態(tài)下的鈣負平衡導致骨礦密度減少［4］。低血鎂刺激甲狀旁腺，使甲狀旁腺激素（PTH）分泌增加。PTH的破骨作用表現(xiàn)在刺激破骨細胞，促進鈣磷動員，同時溶骨作用增強，出現(xiàn)骨吸收增加，骨密度降低，骨量減少。

1.2 糖基化終末產物（AGEs）影響骨重建 AGEs是導致糖尿病并發(fā)癥的主要因素。AGEs是體內糖的醛基或酮基與蛋白質等自由氨基在非酶促反應中生成的穩(wěn)定的共價化合物，持續(xù)高血糖狀態(tài)使各種組織蛋白上都極易發(fā)生非酶糖化反應形成AGEs，由于其半衰期長，所以一旦形成就不易消除，導致成骨細胞對骨膠原蛋白的黏附能力下降。骨基質中的I型膠原的功能正常是骨重建的先決條件，它的異常會嚴重影響骨質量。骨膠原上AGEs的不斷蓄積增加了骨的脆性［5］。

1.3 胰島素樣生長因子（IGF-1）的減少致使骨密度減低 IGF-1是影響骨吸收與骨形成偶聯(lián)的因素之一，IGF-1對骨組織的主要作用是刺激骨形成，刺激骨DNA、骨膠原和非膠原蛋白的合成。高血糖抑制IGF-1合成和釋放，IGF-1減少。Kemink等［6］研究發(fā)現(xiàn)，DM患者的IGF-1及骨密度較非DM患者低，DOP的發(fā)病率明顯增高。翁建平等［7］研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病合并骨質疏松的骨密度值與IGF-l關系最為密切。

1.4 胰島素缺乏和胰島素抵抗對骨質疏松的影響

由于2型糖尿病患者同時存在胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷，疾病早期以胰島素抵抗為主，胰島素水平一般較高，故高胰島素血癥促使成骨速度大于破骨速度，從而導致骨密度升高［8-9］。而隨著病情的發(fā)展，胰島素分泌減少，表現(xiàn)為胰島素分泌缺陷為主，破骨速度大于成骨速度，最終導致骨密度降低?；矢ǖ龋?0］研究示2型糖尿病患者骨吸收增加，但骨形成減慢，可能由于胰島素絕對或相對不足以及成骨細胞對PTH及1，25（OH）2D3敏感性降低致細胞活性降低所致。

2 體質量對DOP的影響

肥胖者的骨質疏松發(fā)生率明顯低于非肥胖者。多數(shù)T2DM患者為肥胖者。肥胖的保護作用主要體現(xiàn)在高體質量指數(shù)（BMI）時骨骼所承受的機械負荷增加，減少骨吸收、刺激骨形成；高BMI者外周脂肪組織睪酮向雌二醇轉化及雄烯二酮向雌酮轉化較多，雌二醇和雌酮可與成骨細胞雌激素受體結合，刺激成骨細胞分泌IGF-1，增加成骨細胞活性和分化［11］。BMD與BMI顯著正相關，BMI越低越易發(fā)生骨質疏松［12］。

3 病程對DOP的影響

糖尿病病程的延長及長期高血糖，可加速骨量丟失［13］。季學磊［14］研究顯示：男性2型糖尿病合并骨質疏松患者組的病程明顯較長，這可能與病程較長的糖尿病患者中腎功能減退、微血管病變等并發(fā)癥較多有關，提示糖尿病病程延長是發(fā)生骨質疏松癥的危險因素。葉山東等［15］的研究也顯示，男性2型糖尿病患者骨密度隨病程延長呈下降趨勢，尤其在病程大于10年的患者中，其骨密度明顯降低，反映骨吸收（I型膠原氨基末端肽）和骨形成（骨鈣索和骨型堿性磷酸酶）的敏感指標均明顯升高。

4 血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平升高對DOP的影響

近年來的流行病學研究結果顯示，血漿Hcy水平的升高與老年性骨質疏松相關。鄭和昕等［16］研究結果顯示：老年男性2型糖尿病骨量正常組患者血漿Hcy水平較健康對照組升高。另外其研究還發(fā)現(xiàn)，在血糖水平、是否合并冠心病組間具有可比性的條件下，血漿Hcy濃度可隨骨量丟失程度加重而升高，提示：血漿Hcy濃度升高可能與老年男性2型糖尿病患者骨質疏松的發(fā)病有關。多因素Logistic回歸分析在校正了年齡、血壓、BMI、HbAlc、血脂、血鈣、血磷后發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy水平仍與骨質疏松程度呈顯著相關性。同時國外多項流行病學研究結果表明，血漿Hcy濃度升高，任何人群發(fā)生骨質疏松癥和骨質疏松性骨折的危險均顯著增加，提示：Hcy是骨質疏松性骨折的獨立危險因素。

5 糖尿病慢性并發(fā)癥的影響

5.1 糖尿病腎病 腎病在微量白蛋白尿期，1a-羥化酶活性就已降低，1，25（OH）2D3和骨鈣素（BGP）的生成減少，小腸黏膜對鈣的吸收減少，骨基質中的非膠原蛋白含量降低，骨鈣沉積和骨形成受影響；持續(xù)大量蛋白尿使鈣、磷排出增多。馮正平等［17］的研究證實男性T2DM并發(fā)OP患者尿白蛋白排泄顯著增加。在糖尿病腎病晚期，由于代謝性酸中毒，動員骨鈣進入體液進行緩沖，導致骨質脫鈣。以上原因使血鈣降低，出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，骨作用增強［18］。雷閩湘等［19］研究表明：2型糖尿病患者無腎損害時骨密度可正?；蛟龈?，合并糖尿病腎病時骨密度有下降趨勢。

5.2 糖尿病視網膜病變 2000年的一項研究表明，糖尿病視網膜病變患者股骨頸、沃德氏三角區(qū)的BMD較無糖尿病視網膜病變者均明顯降低，提示微血管病變可使糖尿病骨量減少，其原因可能是糖尿病微血管病變會影響骨的血管分布，毛細血管通透性增加，毛細血管周圍基底膜增厚，影響骨重建，使微血管并發(fā)癥患者骨量進一步丟失，導致骨質疏松的發(fā)生。

6 調節(jié)骨轉換的其他激素對DOP的影響

6.1 瘦素 瘦素是由脂肪組織產生的一種多肽類激素，血漿瘦素濃度的升高常見于肥胖及糖尿病個體［20-21］。吳艷等［22］研究表明，T2DM組血瘦素水平顯著高于健康對照組。多元回歸分析模型也表明，T2DM組中瘦素、雌二醇（E2）、睪酮（T）分別是BMD變化的獨立相關因素。瘦素水平是T2DM患者骨量減少的影響因素之一，但并不是導致其骨量減少的直接因素。瘦素可能在T2DM對BMD的作用中起到了部分介導作用。

6.2 雄激素水平下降 正常情況下，男性雄激素為主要保護激素，男性睪酮（T）通過抑制胰島β細胞DNA合成，提高細胞內胰島素的含量而對胰島β細胞具有保護作用。當患者由于睪丸分泌功能下降，導致血漿睪酮（T）減少，T2DM患者這一保護作用下降。在李冬雪等［23］研究中老年男性T2DM患者血漿中T水平與對照組比較有下降的趨勢，且與FBG、FINS呈正相關，反映血糖、INS水平的升高直接影響到T的分泌或影響T的清除率。馬遠方等［24］研究發(fā)現(xiàn)，男性糖尿病患者雄激素水平下降，而睪酮（T）具有促進骨蛋白合成的作用。雄激素還可以通過刺激人成骨細胞增殖，減少甲狀旁腺激素的生成，轉化為雌激素等途徑影響骨形成，對于維持男性骨量有重要作用。Asano等［25］研究表明，生物利用性睪酮（即游離的及與白蛋白結合的睪酮）小是影響骨量的一個獨立因素，男性2型糖尿病患者的生物利用性睪酮明顯下降，因此易患骨質疏松。

7 男性不良生活方式對DOP的影響

7.1 吸煙 體外實驗［26］證明煙草能破壞成骨細胞的增殖、分化和功能，尼古丁對成骨細胞具有毒性作用，芳香烴能限制成骨細胞的分化及其功能。此外吸煙還可能影響雄激素的代謝，致性激素（雌二醇及睪酮）分泌減少，使骨吸收增加，骨形成減弱，導致骨量減少。魏莎莉等［27］對吸煙及不吸煙且已經生育過子女的健康男性進行的研究中，吸煙者的睪酮水平低于不吸煙者，兩者之間差異有統(tǒng)計學意義。7.2 過度飲酒 所謂乙醇性骨質疏松是指［28-29］：由于長期過度飲酒引起骨量減少、骨的微觀結構退化為特征，致使骨的脆性增加以及易于發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病，屬于繼發(fā)性骨質疏松癥。是直接的，也可以是間接的。

［1］侯建明.糖尿病與骨質疏松癥［J］.中國全科醫(yī)學，2010，13（1）：120.

［2］甘利萍，陳治卿，蔣廣恩，等.老年糖尿病并骨質疏松血胰島素與骨鈣素PTH研究［J］.中國骨質疏松雜志，2008，14（10）：700.

［3］Durate VM，Ranlos AM，Rezende LA，et a1.0steopenia：a bone diseases-order associated with diabetes mellitus［J］.J Bone Miner Metab，2005，23（1）：58.

［4］沈知行.2型糖尿病性骨質疏松發(fā)病機制研究進展［J］.浙江中西醫(yī)結合雜志，2009，19（7）：448-450.

［5］曲冉，周洋.老年2型糖尿病性骨質疏松發(fā)病機制的研究進展［J］.中國實用醫(yī)藥，2010，5（1）：243-245.

［6］Kemink SA，Hermus AB，Swlnkets LM，et al.Osteopenia in insulin—dependent diabetes mellitus；prevalence and aspects of pathophysiology［J］.J Endoerind Invest，2000，23（5）：295-303.

［7］翁建平，姚斌，胡國亮，等.2型糖尿病合并骨質疏松癥患者類胰島素生長因子-l與骨轉換關系研究［J］.中國骨質疏松雜志，2001，7（3）：218-220.

［8］霍亞南，郭莉，吳秀春.老年男性糖尿病合并骨質疏松相關危險因素分析［J］.中國老年學雜志，2011，31 （6）：2121-2122.

［9］莊麗英，蔡杏娟，戈少紅，等.血糖控制對2型糖尿病患者骨密度的影響［J］.臨床內科雜志，2010，27（8）：542-543.

［10］皇甫建，李彩萍，王娟，等.2型糖尿病患者骨質疏松發(fā)生率及骨代謝生化指標測定分析［J］.中國骨質疏松雜志，2011，17（4）：300-303.

［11］吳海清.2型糖尿病與骨質疏松癥的關系［J］.天津醫(yī)科大學學報，2011，17（2）：286-289.

［12］沈鴻，葛煥琦，姚憲章，等.2型糖尿病患者骨密度變化及相關危險因素分析［J］.中國糖尿病雜志，2009，17 （8）：622-624.

［13］張潔，沈默宇，成金羅.2型糖尿病患者骨密度相關因素分析［J］.實用臨床醫(yī)藥雜志，2011，15（13）：32-38.

［14］季學磊.男性2型糖尿病患者骨密度變化及相關因素分析［J］.安徽醫(yī)藥，2009，13（10）：1217-1218.

［15］葉山東，陳若平，陳燕.男性2型糖尿病患者骨密度和骨代謝指標的變化［J］.中華內科雜志，2001，40（3）：199-201.

［16］鄭和昕，袁放，昊天風，等.老年男性2型糖尿病合并骨質疏松癥患者血漿同型半胱氨酸水平的檢測及其臨床意義［J］.浙江醫(yī)學，2010，32（6）：849-851.

［17］馮正平，孟萍，陳兵.男性2型糖尿病患者骨密度改變及影響因素的初探［J］.重慶醫(yī)學，2004，33（8）：1209-1210.

［18］Wada S，Kamiya S，F(xiàn)ukawa T.Bone quality change in diatebes［J］.Clin Calcium，2008，18（5）：600.

［19］雷閩湘，廖嵐，陳惠玲.2型糖尿病腎病患者骨密度變化［J］.湖南醫(yī)科大學學報，2000，25（5）：477-479.

［20］唐曉君，盧仙娥，張素華，等.LR 3057位基因多肽型與2型DM和肥胖及血脂的關系［J］.第三軍醫(yī)大學學報，2005，27（15）：1596-1598.

［21］潘云龍，朱妍，施發(fā)興，等.2型糖尿病患者血清Leptin濃度的變化及其與胰島素抵抗、β-細胞功能的關系［J］.實用臨床醫(yī)藥雜志，2005，9（9）：89-91，94.

［22］吳艷，王毅，曾紹凡，等.老年2型糖尿病瘦素、骨密度變化及相關因素的研究［J］.第三軍醫(yī)大學學報，2007，29（22）：2188-2190.

［23］李冬雪，黃建敏，潘莉萍，等.老年2型糖尿病患者性激素水平變化的臨床價值［J］.臨床薈萃，2004，19（12）：679-698.

［24］馬遠方，高樺，邱明才.糖尿病性骨質疏松的影響因素［J］.國際內分泌代謝雜志，2011，31（3）：168-170.

［25］Asano M，F(xiàn)uKui M，Hosoda H，et al.Bone stiffness in men with type 2 diabetes meIlitus［J］.Metabolism，2008，57 （12）：1691-1695.

［26］Kartsogiannis V，Kongwab NG.Cell lines and primary cell cultures In the study of bone cell biology［J］.Mol Cell Endocrinol，2004，228（12）：79-102.

［27］魏莎莉，周生建，王瑤，等.吸煙對男性精液參數(shù)、精子功能及睪酮影響的研究［J］.中國男科學雜志，2000，14（4）：237-239.

［28］王義生，楊春喜.乙醇性骨質疏松癥研究進展［J］.河南醫(yī)學研究，2007，16（1）：77-78.

［29］徐春生，張樺，蔡德鴻.飲酒與骨質疏松［J］.中國行為醫(yī)學科學，2001，10（4）：386-387.

R587.29

A

10.3969／J.issn.1672-6790.2014.01.040

2012-08-13）

胡玲萍，護師，Email：guyueping1987＠sohu.com

吳雪華，副主任護師，Email：Hswxh1129＠163.com