基于胰升糖素樣肽-1的糖尿病治療進(jìn)展

趙詠莉，葉山東

（1.皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院內(nèi)分泌科，蕪湖 241001；2.安徽省立醫(yī)院內(nèi)分泌科）

基于胰升糖素樣肽-1的糖尿病治療進(jìn)展

趙詠莉1，葉山東2

（1.皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院內(nèi)分泌科，蕪湖 241001；2.安徽省立醫(yī)院內(nèi)分泌科）

胰升糖素樣肽-1（GLP-1）是一種腸促胰素，具有促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高糖素釋放、抑制胃腸動(dòng)力、增加飽腹感和刺激胰島β細(xì)胞增殖分化等多種生理活性。目前糖尿病患者的治療達(dá)標(biāo)率仍不高，且在治療的過(guò)程中還面臨著諸多問(wèn)題如低血糖風(fēng)險(xiǎn)和體重增加等。研究顯示2型糖尿病患者基礎(chǔ)血GLP-1和進(jìn)餐后刺激的GLP-1水平明顯降低，開(kāi)發(fā)基于提高體內(nèi)GLP-1水平的抗糖尿病藥物是目前糖尿病治療的熱點(diǎn)，它主要包括GLP-1受體抑制劑和二基肽酶-VI抑制劑兩類(lèi)藥物，其在有效降低血糖的同時(shí)，低血糖發(fā)生率低且不同程度降低體質(zhì)量。

1 GLP-1的生物學(xué)功能

1.1 胰腺作用

1.1.1 促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素 離體的胰島細(xì)胞、動(dòng)物試驗(yàn)和臨床研究均證實(shí)GLP-1以葡萄糖濃度或血糖依賴(lài)的形式促進(jìn)胰島素分泌。GLP-1促進(jìn)胰島素分泌的同時(shí)可增加胰島素的敏感性，有報(bào)道［1］在動(dòng)物模型中GLP-1類(lèi)似物利拉魯肽上調(diào)了血漿脂聯(lián)素水平，改善糖脂代謝使機(jī)體胰島素敏感性增加。

1.1.2 抑制胰高糖素釋放 GLP-1作用于胰島ɑ細(xì)胞，抑制胰高糖素分泌，與GLP-1促進(jìn)胰島素分泌作用相似，抑制胰高糖素的釋放作用也依賴(lài)于葡萄糖水平，其對(duì)ɑ細(xì)胞胰高糖素分泌的抑制作用不完全依賴(lài)胰島β細(xì)胞功能。在低于正常葡萄糖水平時(shí)，GLP-1對(duì)胰高糖素分泌的抑制作用消失，減少了低血糖的風(fēng)險(xiǎn)［2］。

1.1.3 對(duì)胰島β細(xì)胞增殖和凋亡的影響 GLP-1可以促進(jìn)胰島β細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和增殖，減少其凋亡。研究表明，GLP-1能促使胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為胰島素樣細(xì)胞，持續(xù)給予GLP-1可促使胰腺上皮細(xì)胞分泌胰島素，提示GLP-1是胰腺內(nèi)分泌分化的一個(gè)重要決定因素。動(dòng)物和體外研究［3-4］均表明GLP-1可促進(jìn)胰島β細(xì)胞分化，誘導(dǎo)胰島新生，抑制β細(xì)胞凋亡，從面增加β細(xì)胞數(shù)量。在LEAD系列研究中發(fā)現(xiàn)GLP-1類(lèi)似物利拉魯肽可使2型糖尿病患者β細(xì)胞功能（采用穩(wěn)態(tài)模型HOMA來(lái)評(píng)價(jià)）改善28%～34%，并可降低胰島素原與胰島素比值［5］。

1.2 胰腺外作用 GLP-1可明顯抑制五肽胃泌素和飲食刺激的胃酸分泌，延緩胃排空，減慢營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在小腸吸收，緩解餐后血糖的升高。GLP-1抑制胃排空和胃酸分泌的作用，主要通過(guò)迷走神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的GLP-1受體和腦干的感覺(jué)神經(jīng)纖維發(fā)揮作用，對(duì)健康人、肥胖人群和糖尿病患者通過(guò)皮下給予GLP-1可增加飽腹感，減少熱量攝入，引起體重降低。GLP-1可直接作用于下丘腦GLP-1受體，調(diào)節(jié)攝食行為，其降低體重的作用主要是通過(guò)調(diào)節(jié)大腦食欲信號(hào)實(shí)現(xiàn)的［6］。GLP-1對(duì)心血管也具有一定的保護(hù)作用，可減輕試驗(yàn)性缺血引起的心臟損傷，增加心肌細(xì)胞中與心臟保護(hù)信號(hào)通路有關(guān)蛋白的表達(dá)。Simpson等研究［7］報(bào)告GLP-1類(lèi)似物顯著抑制TNFɑ誘導(dǎo)的VCAM-1（血管細(xì)胞粘附分子-1）和ICAM-1（細(xì)胞間粘附分子-1）的mRNA表達(dá)和蛋白合成，同時(shí)改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，減輕動(dòng)脈硬化程度。也有報(bào)道GLP-1能降低血壓，改善血脂譜，發(fā)揮心血管保護(hù)作用。

2 GLP-1受體激動(dòng)劑的臨床研究

GLP-1的作用特點(diǎn)和2型糖尿病患者GLP-1分泌減少的現(xiàn)象，提示其可以作為2型糖尿病降糖治療的手段之一，但體內(nèi)天然的GLP-1半衰期短（1～2 min），且易被二肽基肽酶-4（DPP-4）快速降解，難以用于發(fā)揮治療效果。目前已研發(fā)出多個(gè)長(zhǎng)效GLP-1類(lèi)似物如艾塞那肽（exenatide）及其長(zhǎng)效肽制劑和利拉魯肽（Liraglutide）等，其分子不易被DPP-4降解，并能與白蛋白結(jié)合，半衰期顯著延長(zhǎng)，可每天1～2次，甚至每周一次皮下注射，具有良好的降糖作用。

利拉魯肽對(duì)糖尿病的療效與作用：LEAD1～6系列研究［8-13］結(jié)果表明，無(wú)論是單藥還是聯(lián)合治療利拉魯肽均能有效降低空腹血糖（20～30 mg／dl）、餐后血糖（30～50 mg／dl）和HbA1c（1.0%～1.5%），并使2型糖尿病患者平均體重減少2～3 kg，收縮壓下降2～6 mm Hg。其中LEAD3及其擴(kuò)展研究中表明，飲食、運(yùn)動(dòng)或單一口服藥物治療控制不佳的2型糖尿病患者，早期啟用利拉魯肽進(jìn)行單藥治療可獲得長(zhǎng)期的有效性和安全性，降低血糖的同時(shí)低血糖發(fā)生少，輕度低血糖事件發(fā)生率為0.25次／人年，且無(wú)嚴(yán)重低血糖事件的報(bào)道。在LEAD2 和LEAD3研究中發(fā)現(xiàn)無(wú)論是利拉魯肽單藥治療還是與二甲雙胍聯(lián)合治療均能減少2型糖尿病患者的體重，且以脂肪含量（尤其是內(nèi)臟脂肪）減少為主，并且基線BMI越大的患者體重下降越明顯，這對(duì)于超重或肥胖的2型糖尿病人群尤其重要。為證實(shí)利拉魯肽在亞洲人群的療效，一項(xiàng)在亞洲（中國(guó)、韓國(guó)、印度）2型糖尿病患者中研究利拉魯肽療效的多中心試驗(yàn)［14］，結(jié)果顯示利拉魯肽治療16周后，HbA1c明顯降低（0.6 mg、1.2 mg、1.8 mg分別降低HbA1c 1.0%、1.3%、1.3%），除降糖作用外，利拉魯肽還可顯著減輕體重、降低收縮壓，低血糖事件更少。

在歐美國(guó)家完成的艾塞那肽III期臨床研究表明［15-16］，對(duì)二甲雙胍和（或）磺脲類(lèi)藥物治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者，加用艾塞那肽5 μg或10 μg，2次／d皮下注射，可顯著改善其血糖控制，低血糖發(fā)生少，其降低體重的作用與患者基線時(shí)的體重指數(shù)呈正相關(guān)，在超重及肥胖患者中表現(xiàn)更明顯。在國(guó)內(nèi)艾塞那肽的臨床觀察中同樣證實(shí)了其有效性和安全性［17-18］。在一項(xiàng)為期84周的艾塞那肽臨床擴(kuò)展研究結(jié)果表明［19］在單用二甲雙胍或聯(lián)用磺脲類(lèi)藥物血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，與甘精胰島素相比，艾塞那肽每周皮下注射一次可獲得更好的血糖控制（HbA1c降低1.2%），更高的HbA1c達(dá)標(biāo)率（HbA1c＜7.0%達(dá)到44.6%），降低體重更明顯（下降2.1 kg）以及更少的低血糖發(fā)生率。有報(bào)道［20］與甘精胰島素相比，長(zhǎng)期應(yīng)用艾塞那肽可以明顯改善胰島β細(xì)胞的功能。餐后血糖作為獨(dú)立的心血管風(fēng)險(xiǎn)因子，得到越來(lái)越多的重視，3項(xiàng)AMIGO研究合并結(jié)果顯示：艾塞那肽可以顯著降低餐后血糖，并且10 μg組降低幅度更大，顯示了艾塞那肽對(duì)餐后血糖的良好療效，為患者長(zhǎng)期心血管保護(hù)帶來(lái)可能。

GLP-1類(lèi)似物最常見(jiàn)的副作用是胃腸道反應(yīng)如惡心、嘔吐和腹瀉，其中惡心的發(fā)生率最高并具有劑量依賴(lài)性。但胃腸道反應(yīng)大多為一過(guò)性，隨著治療的延長(zhǎng)而消失。注意警惕胰腺炎發(fā)生的可能。有報(bào)道該類(lèi)藥物對(duì)合并慢性腎臟病變的糖尿病患者有誘發(fā)腎前性腎功能不全的危險(xiǎn)，可能與其引起的惡心、嘔吐和腹瀉導(dǎo)致的脫水有關(guān)。

3 DPP-4抑制劑的臨床應(yīng)用

鑒于2型糖尿病體內(nèi)GLP-1水平降低且半衰期短，在體內(nèi)很快被DPP-4降解，失去生物效應(yīng)，特異性抑制該酶活性可顯著提高體內(nèi)GLP-1濃度，發(fā)揮其降血糖效果。目前已研發(fā)出多種DPP-4抑制劑如西格列汀、沙格列汀和維格列汀等，其是與DPP-4底物蛋白結(jié)構(gòu)相近的小化合物，特異性地與酶的結(jié)構(gòu)域相結(jié)合對(duì)DPP-4的總體形狀、結(jié)構(gòu)和非酶性質(zhì)無(wú)影響，對(duì)DPP-4（CD26）的免疫學(xué)性質(zhì)無(wú)影響。

西格列汀是首個(gè)獲準(zhǔn)上市的DPP-4抑制劑，是含三氮唑并哌嗪環(huán)的β-氨基酸衍化物，口服后吸收快、1～4 h達(dá)血藥濃度峰值，主要以原形從腎臟代謝（87%），血漿半衰期為11.8～14.4 h，每日1次（50～100 mg）即可。無(wú)論單用還是聯(lián)用雙胍類(lèi)、磺酰脲類(lèi)或噻唑烷二酮類(lèi)或胰島素聯(lián)合，西格列汀均能顯著降低2型糖尿病患者的HbA1c值（降低0.5%～0.79%）以及空腹血糖和餐后2 h時(shí)的血糖水平，且低血糖發(fā)生率低、無(wú)體重增加風(fēng)險(xiǎn)。輕度腎功能不全者（CCr≥50 ml／min）和輕中度肝功能不全者可以選用［21-24］。最近有臨床研究報(bào)告，西格列汀與二甲雙胍的復(fù)方制劑（捷諾達(dá)）比單藥治療可更加明顯地升高體內(nèi)GLP-1水平，兩藥聯(lián)合作用協(xié)同，機(jī)制互補(bǔ)，更加有效地控制血糖，且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)［25］。

沙格列?。?6-28］是在維格列汀的氰基吡咯烷結(jié)構(gòu)上引入環(huán)丙基、提高了氰基吡咯烷的穩(wěn)定性，口服吸收快、約2 h達(dá)血藥濃度峰值，主要從腎臟和肝臟代謝，血漿半衰期為2.1 h，但其抑制DPP-4活性的時(shí)間可達(dá)24 h，每日1次用藥即可。沙格列汀的臨床療效與西格列汀相當(dāng)，每日1次口服5 mg沙格列汀可降低HbA1c值0.45～0.63個(gè)百分點(diǎn)，聯(lián)用二甲雙胍可使HbA1c值降低0.69個(gè)百分點(diǎn)。

維格列汀是α-氨基?；杌量┩檠苌?，是一種選擇性的DPP-4競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，對(duì)酶活性的抑制選擇性較高?？诜昭杆?，約1.1 h達(dá)血藥濃度峰值，主要從腎臟（85%）代謝，血漿半衰期為1.7～2.5 h，每日2次用藥。維格列汀聯(lián)用二甲雙胍能提高2型糖尿病患者的β細(xì)胞功能及餐后胰島素的敏感度，聯(lián)用吡格列酮能更有效地降低HbA1c值且不增加低血糖的發(fā)生率［29-30］。

安全性評(píng)價(jià)：與安慰劑或?qū)φ账幬锵啾龋珼PP-4抑制劑不增加泌尿道或呼吸道感染或頭痛的風(fēng)險(xiǎn)；在上市后曾有胰腺炎的個(gè)案報(bào)道，但已有的醫(yī)療保健數(shù)據(jù)庫(kù)匯總的安全性分析或回顧性分析未證實(shí)其因果聯(lián)系；維格列汀：100 mg，每天1次給藥有肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高報(bào)道增加，但因果關(guān)系尚待證實(shí)；在一些臨床試驗(yàn)中觀察到沙格列汀對(duì)絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)小幅、可逆性、劑量依賴(lài)性的降低，這一改變的臨床意義仍未知；在猴試驗(yàn)中報(bào)道維格列汀和沙格列汀有皮膚毒性反應(yīng)，但是任何一種DPP-4抑制劑的臨床試驗(yàn)中都未報(bào)告類(lèi)似的皮膚毒性反應(yīng)。

其他如地格列汀、卡格列汀、美格列汀和度格列汀等，但目前還都處在不同的研發(fā)階段。

綜上所述，GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑具有明確的葡萄糖依賴(lài)性的降血糖作用且安全性和耐受性良好并有可減輕體重或不增加體重、很少導(dǎo)致低血糖和嚴(yán)重不良反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，為2型糖尿病治療提供了新的手段。此外，這兩類(lèi)藥物尚可能也有對(duì)心血管的潛在益處。但是，由于目前基于GLP-1的抗糖尿病藥物在臨床應(yīng)用的時(shí)間尚短，期待有更多的臨床研究證實(shí)其長(zhǎng)期的治療效果和安全性。

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A

10.3969／J.issn.1672-6790.2014.01.005

2013-09-10）

趙詠莉，女，碩士，副主任醫(yī)師，安徽省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)青年委員。專(zhuān)業(yè)特長(zhǎng)：糖尿病及其并發(fā)癥、甲狀腺疾病及其他內(nèi)分泌代謝性疾病的診治，以第一作者在國(guó)內(nèi)期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文9篇，Email：zhaoyonglimail＠126.com

葉山東，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，Email：ysd196406＠163.com