歐盟醫(yī)療器械上市程序及對審評工作啟示

駱慶峰

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京市，100044

歐盟醫(yī)療器械上市程序及對審評工作啟示

【作 者】駱慶峰

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京市，100044

歐盟的醫(yī)療器械管理體系較為完備，具有很多值得借鑒的經(jīng)驗(yàn)特點(diǎn)。該文簡單概述醫(yī)療器械在歐盟的上市過程，內(nèi)容包括三個核心醫(yī)療器械指令、獲取CE標(biāo)志過程、醫(yī)療器械警戒系統(tǒng)和對獲取CE標(biāo)志后的管理等。同時，初步探討了歐盟醫(yī)療器械監(jiān)管對我國醫(yī)療器械技術(shù)審評工作的一些啟示，以供監(jiān)管部門、技術(shù)審評單位和制造商參考。

醫(yī)療器械；上市；技術(shù)審評；歐盟

為了對復(fù)雜且發(fā)展不均衡醫(yī)療器械市場進(jìn)行調(diào)控，歐盟頒布指令要求醫(yī)療器械在成員國間市場推廣前必須獲得“歐洲一致”（CE）標(biāo)志。歐盟對醫(yī)療器械風(fēng)險管理是強(qiáng)制性的，對產(chǎn)品風(fēng)險進(jìn)行全程審查。器械設(shè)計與制造方案必須符合安全性和消費(fèi)者保護(hù)原則，并對醫(yī)療器械進(jìn)行詳細(xì)的風(fēng)險評估和風(fēng)險收益分析，建立貫穿產(chǎn)品生命周期的風(fēng)險管理程序。

只有通過CE認(rèn)證的醫(yī)療器械產(chǎn)品才能進(jìn)入歐盟市場。為獲得CE認(rèn)證標(biāo)志，制造商必須保證醫(yī)療器械通過符合性評定程序，提供合格聲明來證明其符合要求。符合性評定的關(guān)鍵是證明醫(yī)療器械符合相應(yīng)指令規(guī)定，歐盟公布醫(yī)療器械核心指令對各類醫(yī)療器械列出了基本要求。

1 醫(yī)療器械核心指令

歐盟有三個醫(yī)療器械核心指令：90/385/EEC（有源植入醫(yī)療器械指令）、93/42/EEC（醫(yī)療器械指令）和98/79/EC（體外診斷醫(yī)療器械指令）[1-3]。歐盟醫(yī)療器械監(jiān)管體系自身也處于不斷更新和完善中，如2007年發(fā)布的2007/47/EC指令修正了90/385/EEC、93/42/EEC等指令[4]，內(nèi)容涉及歐洲代表、歐洲醫(yī)療器械數(shù)據(jù)庫、上市后審查、臨床評估等。

1.1 醫(yī)療器械核心指令的組成

三個醫(yī)療器械核心指令的格式、內(nèi)容、基本要求大致相同，包括規(guī)定了指令適用的產(chǎn)品類型、市場投放、CE標(biāo)志、市場觀察、臨床調(diào)查、責(zé)任等條款。

核心指令還包括多個附件，制造商需要按照附件要求提供文件，如：產(chǎn)品要求、符合性評定程序、特殊用途醫(yī)療器械、臨床調(diào)查和性能評估，以及分類標(biāo)準(zhǔn)。三個核心指令最后兩個附件均為公告機(jī)構(gòu)最低認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)和CE標(biāo)志的企業(yè)設(shè)計。

1.2 醫(yī)療器械核心指令的實(shí)施

歐盟設(shè)立多個工作小組來實(shí)施指令，包括醫(yī)療器械專家組、公告機(jī)構(gòu)、協(xié)調(diào)小組等。公告機(jī)構(gòu)名單由歐盟官方頒布，負(fù)責(zé)執(zhí)行符合性評估程序、頒發(fā)EC證書和CE標(biāo)志并進(jìn)行監(jiān)督。成員國可設(shè)立獨(dú)立的公告機(jī)構(gòu)，該機(jī)構(gòu)需通過審核，確定其是否具有執(zhí)行合格評定程序的能力和資格，并接受定期監(jiān)察。各公告機(jī)構(gòu)擁有各自認(rèn)證號及認(rèn)可權(quán)限，常見公告機(jī)構(gòu)如德國的TUV、英國的BSI和法國BVQI等。公告機(jī)構(gòu)所頒發(fā)的認(rèn)證在所有成員國都具有法律效力，制造商可自由選擇公告機(jī)構(gòu)，申請使用CE標(biāo)志。

2 獲取CE標(biāo)志的過程

根據(jù)醫(yī)療器械核心指令獲取CE標(biāo)志主要有6個過

程，產(chǎn)品判斷和分類、基本要求、技術(shù)文件、符合性評定、符合性聲明、使用CE標(biāo)志（CE 標(biāo)志必須具備公告機(jī)構(gòu)提供的認(rèn)證號碼）。

制造商依據(jù)產(chǎn)品特性確定使用何種指令來申請CE標(biāo)志。根據(jù)核心指令文件確定產(chǎn)品類別，歐盟將產(chǎn)品分為四種類別：I類、IIa類、IIb類、III類。93/42/EEC附件9中提出了18條器械分類規(guī)則，有源植入性器械通常為第三類器械。產(chǎn)品分類決定符合性評定途徑和技術(shù)文件。技術(shù)文件應(yīng)證明醫(yī)療器械和/或質(zhì)量系統(tǒng)符合指令要求。根據(jù)所選合格評定，制造商出具聲稱符合相關(guān)醫(yī)療器械指令適用條款的書面符合性聲明。

2.1 基本要求的規(guī)定

基本要求涉及包括化學(xué)、物理、生物特性條款、微生物感染、制造與保護(hù)特性等。93/42/EEC附件1提出14項(xiàng)基本要求，90/385/EEC和98/79/EC分別列出17項(xiàng)和13項(xiàng)基本要求，以及大量相關(guān)內(nèi)容。

2.2 技術(shù)文件規(guī)定

醫(yī)療器械技術(shù)文件要求是由產(chǎn)品性質(zhì)、風(fēng)險分析結(jié)果，以及符合性評定途徑中器械的風(fēng)險級別來決定。文件內(nèi)容取決于符合性評定所采用的途徑，特別是三個核心指令附件中規(guī)定的技術(shù)文件要求。文件還涉及到質(zhì)量體系的內(nèi)容。目的是證明該器械符合醫(yī)療器械指令條款規(guī)定，尤其是符合基本要求。如器械中包含醫(yī)用物質(zhì)或動物源性材料，那么該物質(zhì)的質(zhì)量、安全和有效性都符合相應(yīng)醫(yī)用物質(zhì)指令附錄中規(guī)定。

2.3 臨床評估

2.3.1 臨床資料評價

制造商在進(jìn)行醫(yī)療器械申報時，應(yīng)提供臨床評價資料，以證明申報產(chǎn)品符合歐盟醫(yī)療器械指令規(guī)定的基本要求。臨床評價資料包括對已發(fā)表的涉及醫(yī)療器械產(chǎn)品安全、性能指標(biāo)、設(shè)計特點(diǎn)、預(yù)期用途等文獻(xiàn)。

2.3.2 臨床試驗(yàn)

器械在以下情況需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)：加入新材料的器械；部件、性能等全新的器械；原產(chǎn)品改造很有可能影響臨床安全和性能的器械等。制造商必須按醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理規(guī)定在有資質(zhì)的醫(yī)療單位進(jìn)行臨床試驗(yàn)，必須向所在地主管部門進(jìn)行通告，制造商負(fù)責(zé)向主管部門做警戒報告。最終臨床報告可用作對基本要求的合格評定。

2.4 符合性評定

對于I類器械中非滅菌非測量功能產(chǎn)品，制造商發(fā)表“自我聲明”稱產(chǎn)品符合基本要求，可不經(jīng)公告機(jī)構(gòu)參與獲得CE標(biāo)志。而無菌或具有測量功能的I類器械，必須由公告機(jī)構(gòu)評定滅菌情況和/或測量功能。IIa類、IIb類、Ⅲ類器械由公告機(jī)構(gòu)根據(jù)器械類別與所選符合性途徑，核準(zhǔn)其是否符合指令條款并頒發(fā)有關(guān)醫(yī)療器械符合性和/或質(zhì)量體系符合性證書(如質(zhì)量管理認(rèn)證證書 EN ISO 13485等)和EC證書。獲得證書后，制造商即可出具符合性聲明并使用CE標(biāo)志。

醫(yī)療器械類別決定符合性評定中應(yīng)遵循的程序，三個醫(yī)療器械核心指令中包括每類產(chǎn)品可選擇的各種符合性評定途徑，制造商可以根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行選擇。符合性評定程序可細(xì)分為八個基本模式和一些子集，可以形成數(shù)量有限的不同程序，涉及產(chǎn)品設(shè)計階段、生產(chǎn)階段。八個基本模式及其子集可以相互組合，建立起完整的評定體系。用于以產(chǎn)品為主或者以質(zhì)量體系為主的評定。

3 歐洲醫(yī)療器械警戒系統(tǒng)

歐盟以法規(guī)形式建立醫(yī)療器械不良事件的報告、收集、評估、公告制度。制造商負(fù)責(zé)對出廠器械進(jìn)行上市后監(jiān)測，向國家主管部門報告不良事件并具此采取適當(dāng)行動。三個核心指令都建立了上市后監(jiān)督措施和保護(hù)措施，要求成員國監(jiān)督上市器械安全性和質(zhì)量，及時發(fā)現(xiàn)醫(yī)療器械故障、不良事件和系統(tǒng)性召回等信息。各成員國指派主管部門搜集、分析并評估由使用或操作醫(yī)療器械引起的風(fēng)險和意外事故，提出糾正措施建議，或限制使用可能存在問題的醫(yī)療器械。

4 取得EC證書和CE標(biāo)志后的管理

在原EC證書有效期內(nèi)，公告機(jī)構(gòu)需要對該證書所涵蓋的產(chǎn)品和/或質(zhì)量體系進(jìn)行行監(jiān)管，定期檢查和評估。有效期內(nèi)完成核查與評估后，可以由公告機(jī)構(gòu)對EC證書進(jìn)行延期。當(dāng)產(chǎn)品發(fā)生變化時，視產(chǎn)品風(fēng)險等級和變化程度，選擇向公告機(jī)構(gòu)申請，或者符合質(zhì)量管理體系要求的變化控制程序，接受公告機(jī)構(gòu)每年檢查和評估。由公告機(jī)構(gòu)以決定是否對原EC證書進(jìn)行修改和/或延期。

5 對我國醫(yī)療器械技術(shù)審評工作的啟示

5.1 審評單位積極參與法規(guī)建設(shè)

歐盟醫(yī)療器械法規(guī)建立較早，體系較為完整，根據(jù)實(shí)際需要不斷修訂相應(yīng)法規(guī)。同時還配置了操作層面的規(guī)定和指南性文件，便于監(jiān)管和審評機(jī)構(gòu)客觀公正行使職能，也有利于制造商更好地準(zhǔn)備注冊申報資料。這些特點(diǎn)啟示我國審評單位多發(fā)揮類似歐盟操作小組的作用，在上級機(jī)關(guān)領(lǐng)導(dǎo)下，在國家制定新的醫(yī)療器械監(jiān)管條例法規(guī)時，提供更多的服務(wù)和技術(shù)支

持，更加積極投身到法律法規(guī)配套實(shí)施細(xì)則、產(chǎn)品注冊申報指導(dǎo)原則等規(guī)定和指南性文件的制定工作中，加強(qiáng)法規(guī)建設(shè)，為進(jìn)一步提高審評效率，保障人民群眾用械安全奠定好法規(guī)基礎(chǔ)。

5.2 簡化重新注冊流程和要求

對已經(jīng)上市的產(chǎn)品審評單位根據(jù)新頒布的《關(guān)于醫(yī)療器械重新注冊有關(guān)事項(xiàng)的通告》規(guī)定[5]，參與制定相應(yīng)實(shí)施細(xì)則，區(qū)分首次注冊和重新注冊的不同要求，在確保產(chǎn)品安全性和有效性的前提下，進(jìn)一步簡化流程，根據(jù)產(chǎn)品重新注冊時是否變化以及變化程度等，細(xì)化不同審評要求，制定相應(yīng)審評路徑，便于制造商更有針對性地準(zhǔn)備申報資料，做好重新注冊產(chǎn)品的審評工作。

5.3 爭取更多參與生產(chǎn)質(zhì)量體系考核機(jī)會

歐盟有多個公告機(jī)構(gòu)，其數(shù)目和職能范圍處于變化中。而我國監(jiān)管和技術(shù)審評部門分工明確，職責(zé)相對固定，國家級技術(shù)審評部門基本不參與生產(chǎn)質(zhì)量體系考核工作。生產(chǎn)質(zhì)量體系是保證產(chǎn)品安全性和有效性的重要前提，掌握質(zhì)量體系考核工作要求，將有利于充分了解高風(fēng)險產(chǎn)品的生產(chǎn)要領(lǐng)，掌握更多技術(shù)細(xì)節(jié)和產(chǎn)品風(fēng)險點(diǎn)，在不影響本職工作等適當(dāng)前提下，技術(shù)審評人員可以更多地參與到質(zhì)量體系考核中，通過理解《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》等文件和實(shí)地檢查[6]，加深生產(chǎn)質(zhì)量體系認(rèn)識，發(fā)現(xiàn)申報資料中未完全反映的技術(shù)問題，有助于更好把握產(chǎn)品技術(shù)要點(diǎn)和風(fēng)險管控。

5.4 適時加快創(chuàng)新型產(chǎn)品審評進(jìn)度

創(chuàng)新型產(chǎn)品在一定程度上代表了行業(yè)最新技術(shù)水平，可以反映行業(yè)發(fā)展新動向，有時甚至是臨床治療的急需用品。歐洲醫(yī)療器械指令給制造商提供多種評定途徑，由此提示我國技術(shù)審評部門，配合新頒布的《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序（試行）的通知》文件[7]，盡快制定并細(xì)化創(chuàng)新型醫(yī)療器械產(chǎn)品審評途徑，鼓勵制造商研發(fā)臨床急需、能夠反映我國醫(yī)療器械制造水平的新產(chǎn)品。在確保安全有效的同時，使創(chuàng)新型產(chǎn)品能夠早日用于臨床，為人民群眾健康服務(wù)。

5.5 制定豁免提交臨床試驗(yàn)資料產(chǎn)品目錄

我國已經(jīng)頒布了一些免于臨床研究產(chǎn)品目錄，對部分產(chǎn)品的生產(chǎn)和審評工作起到了促進(jìn)作用。從技術(shù)審評角度來看，對于國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)較為完善的、已有同類產(chǎn)品上市多年的成熟產(chǎn)品，可以考慮免除臨床研究，由技術(shù)審評部門提出產(chǎn)品名單報上級機(jī)關(guān)研究，進(jìn)一步擴(kuò)大豁免提交臨床試驗(yàn)資料產(chǎn)品目錄。對于減少制造商生產(chǎn)成本、加快審評過程，進(jìn)而減輕人民群眾和國家醫(yī)療保險的負(fù)擔(dān)都具有一定意義。同時，技術(shù)審評單位在審評臨床研究資料時，除了臨床試驗(yàn)外，對于已經(jīng)有大量文獻(xiàn)資料的產(chǎn)品，可以考慮更加重視臨床文獻(xiàn)的支持作用，在能夠把握產(chǎn)品風(fēng)險和質(zhì)量的前提下，考慮采用臨床文獻(xiàn)資料替代部分產(chǎn)品臨床研究的可能。

5.6 強(qiáng)化對風(fēng)險管理的關(guān)注度

由于設(shè)計缺陷是引發(fā)醫(yī)療器械使用問題的常見原因，因此最佳風(fēng)險控制程序是嚴(yán)格遵循“安全設(shè)計”原則。技術(shù)審評需要關(guān)注制造商設(shè)計產(chǎn)品時，對器械特性和預(yù)期用途存在風(fēng)險的評估程度和相應(yīng)措施。對重新注冊產(chǎn)品，審評單位還可以利用上市后安全性監(jiān)測和質(zhì)量體系監(jiān)管等環(huán)節(jié)的信息，改進(jìn)注冊申報和審查要求的設(shè)置，根據(jù)已發(fā)現(xiàn)的器械問題，在重新注冊時提出針對性審評要求，避免同樣問題的再次發(fā)生，力爭全面保障醫(yī)療器械的安全有效。

[1] European Commission. Council Directive of 20 June 1990 on the approximation of the laws of the Member States relating to active implantable medical devices (90/385/EEC)[EB/OL]. [1990-07-20]. http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX:3 1990L0385:en:NOT.

[2] European Commission. 93/42/EEC of 14 June 1993 concerning medical devices Council Directive [EB/OL]. [1993-07-12]. http://eur-lex. europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX:31993L0042: en: NOT.

[3] European Commission. Directive 98/79/EC of the European parliament and of the council of 27 October 1998 on in vitro diagnostic medical devices [EB/OL]. [1998-12-07]. http://eur-lex. europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX: 31998L0079: en:NOT.

[4] European Commission. Directive 2007/47/EC of the European parliament and of the council of 5 september 2007 amending Council Directive 90/385/EEC on the approximation of the laws of the Member States relating to active implantable medical devices, Council Directive 93/42/EEC concerning medical devices and Directive 98/8/EC concerning the placing of biocidal products on the market(Text with EEA relevance) [EB/OL]. [2007-09-21]. http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX: 32007L0047:en:NOT.

[5] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 關(guān)于醫(yī)療器械重新注冊有關(guān)事項(xiàng)的通告[EB/OL]. [2013-12-9]. http://www.sda.gov.cn/WS01/ CL0087/94917.html.

[6] 國家食品藥品監(jiān)督管理局. 關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）的通知[EB/OL]. [2009-12-16]. http://www.sda.gov.cn/ WS01/CL0059/44657.html.

[7] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序（試行）的通知[EB/OL].[2014-2-7]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0845/96654.html.

The EU Medical Device Market Process and Enlightenment for the Review

【 Writer 】Luo Qingfeng
Center for Medical Device Evaluation, CFDA, Beijing, 100044

【 Abstract 】European Union (EU) medical device supervision system is more complete, has a lot of experiences and characteristics worth learning. This paper introduces a brief overview of the process of medical devices market in the EU, including three core medical device directives, process of obtaining CE mark, medical devices vigilance system and supervision after obtaining the CE mark, etc. Simultaneously, preliminary enlightenments of the EU medical devices supervision to our national medical devices' technical review process are discussed with the aim of providing reference for supervision, technical review unit and manufacturer.

medical devices, market, technical review, EU

F203

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2014.03.014

2014-02-20

駱慶峰，助理研究員，E-mail:luoqf@cmde.org.cn

1671-7104(2014)03-0210-03