2013年度糖尿病的中西醫(yī)研究進(jìn)展

李青穆，魏軍平

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京100029;2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院)

2013年度，國(guó)內(nèi)外糖尿病學(xué)研究發(fā)展迅速，中西醫(yī)在預(yù)防、診斷、治療、管理等領(lǐng)域里取得了一系列重要進(jìn)展。多場(chǎng)大型糖尿病學(xué)術(shù)會(huì)議相繼召開(kāi)，為全球糖尿病學(xué)專(zhuān)家提供了廣闊的交流平臺(tái)?；谛陆@取的臨床研究證據(jù)，一些權(quán)威學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)頒布了多種指南性文件和專(zhuān)家共識(shí)，為糖尿病的規(guī)范化診療提供了新依據(jù)。現(xiàn)將2013年度國(guó)內(nèi)外糖尿病的中西醫(yī)研究進(jìn)展介紹如下。

1 基礎(chǔ)研究

1.1 中國(guó)人2型糖尿病(T2DM)遺傳機(jī)制研究T2DM作為一種復(fù)雜的多基因遺傳性疾病，其風(fēng)險(xiǎn)基因一直是近年來(lái)的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域。隨著單核苷酸基因多態(tài)性(SNP)的不斷發(fā)展，目前全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)已鑒定出65個(gè)T2DM相關(guān)的基因。國(guó)內(nèi)的研究主要針對(duì)東亞人群開(kāi)展，結(jié)果顯示RASGRP1和GRK5是中國(guó)人群T2DM的易感基因，并與血糖水平及胰島素分泌密切相關(guān)［1］。另一項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)東亞、南亞、高加索人群約30 000例病例及60 000例對(duì)照樣本歷經(jīng)四個(gè)階段的GWAS及驗(yàn)證分析，發(fā)現(xiàn)PAX4為中國(guó)人群T2DM的新易感基因，且其與空腹血糖及胰島β細(xì)胞功能相關(guān)［2］。遺傳學(xué)研究為探討中國(guó)人群T2DM遺傳特點(diǎn)奠定了良好的基礎(chǔ)，但國(guó)內(nèi)的研究尚處于初步階段，不僅這些數(shù)據(jù)對(duì)T2DM的預(yù)測(cè)價(jià)值需進(jìn)一步驗(yàn)證，已獲悉的位點(diǎn)與發(fā)病之間的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機(jī)制也是研究中面臨的巨大挑戰(zhàn)。

1.2 T2DM的表觀遺傳學(xué)研究 在發(fā)病機(jī)制的研究上，Dayeh等［3］報(bào)道了第一項(xiàng)有關(guān)人類(lèi)胰島中CpG-SNP與DNA甲基化的研究。通過(guò)采用微陣列分析技術(shù)測(cè)定CpG-SNP上下游500 kb處的基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)人類(lèi)胰島中共有兩個(gè)甲基化程度增加的CpG-SNP的 mRNA表達(dá)降低，但目前尚不確定T2DM的CpG-SNP不同DNA甲基化與胰島功能之間的相關(guān)性強(qiáng)度。Miriam等［4］的實(shí)驗(yàn)則發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是棕櫚酸鹽誘導(dǎo)的β細(xì)胞功能障礙和死亡的主要機(jī)制，由于環(huán)境應(yīng)激等因素使β細(xì)胞發(fā)生DNA甲基化等表觀遺傳學(xué)變化，可能是T2DM發(fā)病的機(jī)制之一。可以預(yù)見(jiàn)，DNA甲基化作為目前研究較多的表觀遺傳學(xué)變化，對(duì)于研究T2DM遺傳因素與環(huán)境因素之間的復(fù)雜關(guān)系將有重要意義。

2 臨床研究

2.1 消渴丸循證醫(yī)學(xué)研究 消渴丸是我國(guó)第一個(gè)開(kāi)展循證醫(yī)學(xué)研究的糖尿病藥物，此項(xiàng)為期48周的前瞻性、大樣本、多中心、雙盲雙模擬、對(duì)照臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)消渴丸與格列本脲單藥治療T2DM相比的有效性和安全性。研究結(jié)果顯示［5］，對(duì)于血糖控制不佳的T2DM患者，與格列本脲相比，消渴丸能顯著降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)(P＜0.05)，并且獲得相同的血糖控制效果。這不僅充分證實(shí)了消渴丸在T2DM臨床治療中的有效性，也提示其配方中的中藥成分對(duì)抵抗格列本脲引起的低血糖有保護(hù)作用。在中醫(yī)證候評(píng)分方面，咽干口燥、倦怠乏力、多食易饑、口渴喜飲、氣短懶言、五心煩熱、心悸失眠、溲赤便秘等癥狀亦有顯著改善，改善程度明顯優(yōu)于格列本脲。根據(jù)單組分研究顯示，消渴丸的中藥成分如黃芪多糖可改善高脂飼養(yǎng)大鼠得胰島素敏感性，并對(duì)高血壓有防治作用;葛根素可改善冠心病患者胰島素抵抗和內(nèi)皮纖溶功能等。隨著中醫(yī)藥治療T2DM的療效和安全性評(píng)價(jià)得到國(guó)際糖尿病界的認(rèn)可，消渴丸的成功經(jīng)驗(yàn)也將促進(jìn)中醫(yī)藥的國(guó)際化發(fā)展。

2.2 基礎(chǔ)胰島素治療 近期公布的各大權(quán)威指南為我們指明了胰島素選擇的方向:在開(kāi)始胰島素治療時(shí)，應(yīng)選用基于基礎(chǔ)胰島素的階梯方案，首先用基礎(chǔ)胰島素使空腹血糖達(dá)標(biāo)，然后再實(shí)施個(gè)體化的餐后血糖管理。歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)(EASD)2013年會(huì)上公布的GALAPAGOS研究和LAPTOP研究結(jié)果均顯示，與預(yù)混胰島素相比，甘精胰島素與口服降糖藥聯(lián)用能更有效降低HbA1c、空腹血糖及餐后血糖，可使更多患者的空腹血糖達(dá)標(biāo)，且低血糖事件的生風(fēng)險(xiǎn)降更低。另一方面，甘精胰島素?zé)o法避免對(duì)體質(zhì)量增加的影響，而地特胰島素則顯示出明顯的體質(zhì)量?jī)?yōu)勢(shì)。在一項(xiàng)地特胰島素與甘精胰島素頭對(duì)頭比較的隨機(jī)對(duì)照研究薈萃分析中顯示［6］，兩種治療使HbA1c降低的水平相似，低血糖發(fā)生情況相似，但前者比后者引起的體質(zhì)量增加更少。一天一次的地特胰島素注射研究分析也進(jìn)一步證明［7］，隨著體質(zhì)量指數(shù)(BMI)的增加，地特胰島素減少體質(zhì)量增加的優(yōu)勢(shì)也在增加。目前，在基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物中，地特胰島素是唯一能夠減少體質(zhì)量增加的胰島素，在控制血糖中發(fā)揮著事半功倍的效果。

2.3 評(píng)估二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑心血管安全性研究 DPP-4抑制劑作為一種基于腸促胰島素的新型降糖藥物，在《2012ADA/EASD立場(chǎng)聲明——2型糖尿病患者的高血糖管理》和《2010中國(guó)2型糖尿病防治指南》中均作為推薦用藥。本年度全球首項(xiàng)旨在觀察DPP-4抑制劑沙格列汀是否具有心血管事件保護(hù)作用及其他方面(不良事件、胰腺炎、低血糖事件等)安全性的大型試驗(yàn)——SAVOR-TIMI 53研究公布了試驗(yàn)結(jié)果。該研究為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的國(guó)際多中心臨床研究，歷時(shí)兩年，共納入16492例心血管高危風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者。結(jié)果顯示［8］:①沙格列汀具有持久卓越的降糖療效，降糖優(yōu)勢(shì)可持續(xù)兩年之久;②不增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn):與對(duì)照組相比，沙格列汀不增加非致死性心肌梗死、缺血性卒中和心血管死亡的首要復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)，也不增加二級(jí)復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn);③減少加用或加量應(yīng)用胰島素及其他降糖藥;④對(duì)微量白蛋白尿具有有益效應(yīng);⑤不增加胰腺炎或胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)。SAVOR研究是迄今為止最大型的針對(duì)多樣化糖尿病患者群的心血管終點(diǎn)研究，證實(shí)了沙格列汀在糖尿病病程長(zhǎng)、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平高、基線使用不用降糖藥、合并心血管疾病和其他合并癥患者中的安全性保障和降糖方面的明確有效性，奠定和鞏固了其在糖尿病防治中不可或缺的重要地位。

3 指南與共識(shí)

3.1 《2013 AACE糖尿病綜合管理共識(shí)聲明》 本年度美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(AACE)發(fā)表了2013年綜合的糖尿病管理步驟及流程圖［9］，首次包含肥胖、糖尿病前期以及心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的管理。分別強(qiáng)調(diào)了糖尿病和糖尿病前期管理中:①以并發(fā)癥為中心的超重/肥胖的管理;②糖尿病前期干預(yù)方案;③血糖控制目標(biāo);④血糖控制方案;⑤增加/強(qiáng)化胰島素的治療方案;⑥心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素改善方案;⑦降糖藥物的優(yōu)劣比較等方面。并且概括了各個(gè)步驟的指導(dǎo)原則，包括生活方式改善的重要性、個(gè)體化治療目標(biāo)以及使低血糖和體質(zhì)量增加最小化等。這一新的循證文件代替了美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)(AACE)2009年發(fā)布的糖尿病治療步驟及2008年發(fā)布的糖尿病前期治療指南。

3.2 《2013 ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南》 在糖尿病合并心血管疾病(CVD)的管理上，歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)和EASD共同推出了《糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南》［10］。該指南主要介紹了HbA1c＞6.5%結(jié)合空腹血糖＞7.0 mmol/L或者餐后2 h血糖＞11.2 mmol/L用于糖尿病的診斷。心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過(guò)程得到簡(jiǎn)化:建議HbA1c降至接近正常(＜7%)，以減少微血管和大血管并發(fā)癥;血壓目標(biāo)水平＜140/85 mm Hg，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類(lèi)尤其推薦用于糖尿病合并高血壓;血脂目標(biāo)值LDL-C＜1.8 mmol/L。

3.3 《2013中國(guó)2型糖尿病防治指南(征求意見(jiàn)稿)》 與2010版相比，本指南在綜合控制目標(biāo)上做了部分調(diào)整［11］:空腹血糖控制目標(biāo)改為4.4 ～7.0 mmol/L;血壓控制目標(biāo)改為＜140/80 mm Hg;三酰甘油控制目標(biāo)為＜1.5 mmol/L;合并心血管病時(shí)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)控制目標(biāo)為＜1.8 mmol/L;未合并心血管病，年齡＞40歲并有≥1種心血管危險(xiǎn)因素者，LDL-C控制目標(biāo)為＜2.6 mmol/L。診斷方面，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)和世界衛(wèi)生組織(WHO)均已將HbA1c≥6.5%作為診斷切點(diǎn)，但由于缺乏足夠的支持資料以及目前國(guó)內(nèi)存在HbA1c的標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)問(wèn)題，本指南仍不推薦HbA1c作為糖尿病常規(guī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。治療上，對(duì)降糖藥物治療路徑作了修改，取消了二線和三線治療的備選路徑，并且提出了新診斷T2DM患者短期(2周至3個(gè)月)強(qiáng)化胰島素治療路徑;以及減重手術(shù)治療的適應(yīng)證。另外，指南定義了糖尿病的高危人群，強(qiáng)調(diào)糖尿病高危患者的篩查，首次提出中國(guó)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分表，規(guī)定總分≥25分者應(yīng)進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)篩查，還增加了老年糖尿病和糖尿病共患疾病等內(nèi)容。2013年版指南秉承了以預(yù)防為主、對(duì)合適的患者進(jìn)行適度嚴(yán)格控制的理念，補(bǔ)充了近幾年的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，納入了在流行病學(xué)、臨床RCT研究及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)等方面更多的來(lái)自中國(guó)的研究數(shù)據(jù)，對(duì)于當(dāng)下臨床防治糖尿病具有重大意義。

3.4 《2013中國(guó)成人2型糖尿病預(yù)防的專(zhuān)家共識(shí)(征求意見(jiàn)稿)》 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)發(fā)布了2013版《中國(guó)成人2型糖尿病預(yù)防的專(zhuān)家共識(shí)(征求意見(jiàn)稿)》［12］，對(duì)糖尿病高危人群進(jìn)行了重新定義，分為血糖正常性糖尿病高危人群和糖尿病前期人群，規(guī)定了各類(lèi)人群的篩查標(biāo)準(zhǔn)、管理方案以及包括血糖、體質(zhì)量、并發(fā)癥因素在內(nèi)的控制目標(biāo)。共識(shí)主要強(qiáng)調(diào)了針對(duì)高危人群的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早管理，干預(yù)方式上遵循個(gè)體化原則，同時(shí)強(qiáng)調(diào)了血糖以外的CCVD危險(xiǎn)因素的管理極為重要。

3.5 《2013 ACP住院患者高血糖管理建議》與《2013中國(guó)成人住院患者高血糖管理目標(biāo)專(zhuān)家共識(shí)》 在由于各種原因住院的患者中，高血糖現(xiàn)象十分普遍，無(wú)論是否糖尿病患者，持續(xù)的高血糖都會(huì)對(duì)康復(fù)帶來(lái)嚴(yán)重的不良影響，但是同樣過(guò)于嚴(yán)格地控制高血糖也會(huì)帶來(lái)如引起嚴(yán)重低血糖、增加心力衰竭、癡呆、短暫性腦缺血發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)等，而且還需要支付更多的醫(yī)療費(fèi)用。美國(guó)內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會(huì)(ACP)不主張采用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不充分的數(shù)據(jù)或進(jìn)行無(wú)益甚至有害的醫(yī)療干預(yù)。近期他們發(fā)布了住院患者血糖控制指南［13］，修訂了對(duì)住院患者血糖控制目標(biāo)值的推薦，強(qiáng)調(diào)應(yīng)將隨機(jī)血糖控制目標(biāo)設(shè)定為7.8～11.1 mmol/L，而不是降至正常水平(4.4 ～ 6.1 mmol/L);不應(yīng)對(duì)重癥監(jiān)護(hù)病房中的合并高血糖的患者進(jìn)行靜脈內(nèi)胰島素治療。同樣，中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)(CSE)也公布了《2013中國(guó)成人住院患者高血糖管理目標(biāo)專(zhuān)家共識(shí)》［14］，共識(shí)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化原則，根據(jù)不同患者和不同病情制定分層血糖控制目標(biāo);糖尿病患者住院期間血糖不一定要求達(dá)標(biāo);一般不應(yīng)該快速降糖;降糖治療應(yīng)盡量避免低血糖及超重和肥胖者體質(zhì)量增加;避免寬松血糖管理增加感染和高血糖危象的風(fēng)險(xiǎn)。因此對(duì)于住院患者，臨床醫(yī)生在處理控制高血糖時(shí)，必須權(quán)衡血糖控制達(dá)標(biāo)的利與弊，真正做到量身定做式的血糖管理。

隨著患病率的逐年增長(zhǎng)，糖尿病已成為全球性的社會(huì)與公共衛(wèi)生難題之一。IDF2012年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球糖尿病患病率約為8.3%，患病人數(shù)高達(dá)3.71億，中國(guó)已躍居成為全球糖尿病第一大國(guó)。據(jù)國(guó)內(nèi)學(xué)者2013年的報(bào)告［16］，中國(guó)成人糖尿病患病率已上升至11.6%，糖尿病發(fā)病率估計(jì)為8.1%，成人糖尿病患者數(shù)量估計(jì)超過(guò)1億，糖尿病前期的轉(zhuǎn)化發(fā)病率為50.1%。以HbA1c＜7.0%作為血糖獲得控制的標(biāo)準(zhǔn)，接受治療的成人糖尿病患者中的血糖控制率不到40%。種種證據(jù)表明，糖尿病總體規(guī)模可能已達(dá)警戒級(jí)別，與篩查相比，連貫性的防治策略和管理方案將是今后糖尿病防治工作的重點(diǎn)。

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