恩替卡韋聯(lián)合六味五靈片治療慢性乙型肝炎41例療效研究

鐘遠(yuǎn)輝，戴小靈

目前針對慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）尚無理想的治療方案，抗病毒治療被公認(rèn)是治療CHB 的首選。恩替卡韋是核苷類抗病毒藥物，其起效較快、無明顯不良反應(yīng)，但抗病毒藥物單用的療效仍不理想。我們采用恩替卡韋加六味五靈片治療41例CHB，取得了較好的效果，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 81例CHB（HBeAg 陽性）均為本院2010年7月—2011年7月門診和住院患者，被隨機(jī)分為聯(lián)合用藥組與對照組。2 組年齡、性別和病情等一般情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性（表1）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 診斷均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[1]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，ALT 值高于正常值上限2 倍以上，治療前3 個月內(nèi)未使用任何抗病毒藥物。均排除丙型肝炎和肝癌等。

表1 治療前2 組病例資料比較（±s）Table1 Comparison of general data of the two groups before treatment （±s）

表1 治療前2 組病例資料比較（±s）Table1 Comparison of general data of the two groups before treatment （±s）

項目 n聯(lián)合用藥組對照組t/χ2 值P 值41 40性別（例）男/女29/12 27/13 0.099(χ2)0.753平均年齡（歲）26.4±5.6 30.1±15.7 0.668 0.257 HBV DNA（log10 copies/ml）7.84±2.13 7.91±1.62 0.925 0.369 ALT（U/L）183.14±50.23 181.50±79.40 0.687 0.543

1.3 治療方法 給予對照組恩替卡韋（上海中美施貴寶制藥有限公司）0.5 mg 口服，1 次/d，療程1年。在給予聯(lián)合用藥組恩替卡韋的基礎(chǔ)上，加用六味五靈片（山東世博金都藥業(yè)有限公司）1.5 g，3 次/d，連用3 個月。隨后每月遞減，連用2 個月，其中第1 個月，1.5 g/次，2 次/d；第2 個月，1.0 g/次，2 次/d。之后再減量為1.0 g/次，1 次/d，連用7 個月。2 組在治療1年后仍繼續(xù)按原治療方案用藥半年并隨訪。2組在治療期間均未服用其他任何藥物。

1.4 觀察指標(biāo) 治療期間每月隨訪記錄癥狀、體征和不良反應(yīng)，記錄治療前及治療第3、6、12 個月HBsAg、HBeAg、HBV DNA、血常規(guī)和肝腎功能等指標(biāo)。不良反應(yīng)以觀察癥狀、體征、腎功能和血象為主。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。定量資料呈正態(tài)分布，用±s 表示，2 組間方差齊，組間比較用成組t 檢驗。2 組計數(shù)資料采用四格表χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2 組HBeAg和HBeAb 血清學(xué)轉(zhuǎn)換情況 治療第12 個月時，聯(lián)合用藥組HBeAg 轉(zhuǎn)陰率和HBeAb轉(zhuǎn)陽率均顯著高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組HBeAg 和HBeAb 血清學(xué)轉(zhuǎn)換情況比較［例(%)］Table2 Comparison of seroconversion of HBeAg and HBeAb between the two groups [cases (%)]

2.2 2 組HBV DNA 轉(zhuǎn)陰和ALT 復(fù)常情況 治療第12 個月時，聯(lián)合用藥組HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率和ALT復(fù)常率均顯著高于對照組（P＜0.01）。見表3。

表3 2 組HBV DNA 轉(zhuǎn)陰和ALT 復(fù)常情況比較［例(%)］Table3 Comparison of HBV DNA negative conversion and ALT normalization between the two groups [cases (%)]

2.3 2 組不良反應(yīng)情況 2 組均未出現(xiàn)過敏反應(yīng)和腎損傷。聯(lián)合用藥組1例和對照組2例出現(xiàn)頭暈和腹部不適等，均不影響治療，未停藥。

3 討 論

CHB 治療的總體目標(biāo)在于最大限度地長期抑制或消除HBV，阻止病程進(jìn)展，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，從而改善患者生活質(zhì)量和延長生存時間[2-3]。其治療方案主要有抗病毒和抗肝纖維化治療，目前抗病毒藥物主要有干擾素和核苷（酸）類似物。恩替卡韋是新一代抗HBV 鳥嘌呤核苷類似物，其在體內(nèi)磷酸化后成為具有活性的三磷酸鹽，而后與HBV DNA 多聚酶的底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，從而抑制HBV 多聚酶的活性，包括多聚酶的啟動，基因組反轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成，HBV DNA 正鏈的合成等，在動物模型和人體臨床試驗中有很強(qiáng)的抗HBV 活性，療效優(yōu)于拉米夫定和阿德福韋酯[4]。而且，恩替卡韋具有高耐藥基因屏障的特性，據(jù)報道，要引起恩替卡韋耐藥需要3 個以上基因位點同時發(fā)生變異[5-7]。

動物實驗結(jié)果提示：六味五靈片可抑制四氯化碳引起的大鼠血清轉(zhuǎn)氨酶升高以及總蛋白和ALB降低，減少肝膠原蛋白含量，抑制D-半乳糖胺所致小鼠血清轉(zhuǎn)氨酶升高；對卡介苗加脂多糖誘導(dǎo)的小鼠免疫性肝損傷有保護(hù)作用，促進(jìn)小鼠半數(shù)溶血素及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能和淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率的提高；可使對乙酰氨基酚所致肝損傷小鼠的堿性磷酸酶活性顯著下降，血中甘油三酯含量降低，使磺溴酞鈉在小鼠肝臟潴留量下降；可抑制HepG 2.2.15細(xì)胞HBsAg 和HBeAg 的表達(dá)，抑制感染鴨HBV 的鴨血清HBV DNA 升高[8-9]。

此外，研究表明六味五靈片具有降酶保肝、修復(fù)肝細(xì)胞、抗纖維化、阻斷肝硬化以及抑制病毒復(fù)制的作用。對感染鴨HBV 動物的治療實驗證實，六味五靈片有較顯著的抗HBV 作用[10-13]。它通過特定的機(jī)制，激活肝細(xì)胞的抗病毒蛋白基因，產(chǎn)生抗病毒蛋白，切斷病毒的信使核糖核酸等，從而達(dá)到抑制和清除病毒的作用。此外，有研究表明六味五靈片還具有防止癌細(xì)胞擴(kuò)散轉(zhuǎn)移及緩解疼痛的作用[14-16]。

本研究中，聯(lián)合用藥組采用恩替卡韋與六味五靈片進(jìn)行治療，其HBeAg 轉(zhuǎn)陰率、HBeAb 轉(zhuǎn)陽率、HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率和ALT 復(fù)常率均顯著高于只采用恩替卡韋的對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，提示恩替卡韋與六味五靈片聯(lián)合治療有一定的協(xié)同作用，且2 組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義?？傊魈婵f聯(lián)合六味五靈片治療更為安全，值得臨床進(jìn)一步推廣。本研究只觀察了恩替卡韋聯(lián)合六味五靈片對CHB 的近期治療效果，并且樣本量小，因此有一定的局限性，其結(jié)果有待后續(xù)研究驗證。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）［J］.傳染病信息，2011，24(1):Ⅲ-ⅩⅤ.

[2] Osborn MK,Lok AS.Antiviral options for the treatment of chronic hepatitis B［J］.JAntimicrob Chemother,2006,57(6):1030-1034.

[3] 郭雅玲，李飛宇，姜娜.膦甲酸鈉治療慢性乙型重型病毒性肝炎65例［J］.陜西醫(yī)學(xué)雜志，2007，36(6):732-734.

[4] 羅瑋敏，張迎春，劉中景.恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的早期臨床觀察［J］.臨床肝膽病雜志，2008，24(1):26-28.

[5] 曾婷，謝逸欣，馬麗.恩替卡韋的藥理毒理學(xué)研究［J］.河北醫(yī)學(xué)，2012，18(10):1421-1423.

[6] 范瑞琴，蘇傳真，朱剛劍，等.恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療慢性乙型肝炎肝纖維化73例療效觀察［J］.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2013，22(1):31-33.

[7] 徐道振.病毒性肝炎臨床實踐［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2006:9.

[8] 齊彥，郭麗新，周迎春，等.五味子對四氯化碳所致小鼠急性肝損傷的作用研究［J］.中醫(yī)藥學(xué)報，2009，37(4):26-27.

[9] 李麗波，王玉祥，楊宏艷，等.五味子乙素誘導(dǎo)的HSP27和HSP70對Con A誘導(dǎo)小鼠肝損傷的保護(hù)作用［J］.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2013，35(12):1210-1214.

[10] 吳云.六味五靈片治療慢性乙型肝炎療效觀察［J］.中國肝臟病雜志（電子版），2011，3(2):1-4.

[11] 吳繼良.六味五靈片抗肝纖維化臨床療效觀察［J］.中國肝臟病雜志（電子版），2011，3(3):8-10.

[12] 吳貽琛，朱冰，游紹莉，等.六味五靈片治療慢性乙型肝炎近期療效分析［J］.傳染病信息，2007，20(2):116-117.

[13] 丁晉彪，韓晉，陳建杰，等.六味五靈片治療慢性乙型肝炎的降酶療效和安全性研究［J］.傳染病信息，2012，25(1):19-21.

[14] 溫博棟，邱建波.苣荬菜的研究進(jìn)展［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2010，30(21):1852-1853.

[15] 韓軍，蘇淑慧，王春平，等.六味五靈片治療慢性肝損傷的臨床研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2007，17(5):266-267.

[16] 修丹，宋凱.六味五靈片聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎肝纖維化的療效觀察［J］.肝臟，2010，15(3):230-231.