肝硬化急性腎損傷診治進展

于樂成，汪茂榮，何長倫

急性腎損傷（acute kidney injury,AKI）是肝硬化最嚴重的并發(fā)癥之一，在肝硬化住院患者中的發(fā)病率約為19%[1]，是預(yù)后不良的重要征兆和死亡的獨立預(yù)測參數(shù)[2-3]。近年來推出了肝硬化AKI 的診斷新標準，對其分類、進展規(guī)律、預(yù)后及防治等也有了不少新認識。本文對此進行綜述。

1 肝硬化AKI的定義、病因及分類

1.1 定義和病因 肝硬化AKI 是指肝硬化時由多種原因引起的AKI，可分為功能性AKI 和結(jié)構(gòu)性AKI[2]。據(jù)估計，肝硬化AKI 約68%為功能性AKI，歸因于多種原因引起的急性腎臟低灌注，或在慢性腎臟低灌注的基礎(chǔ)上出現(xiàn)低灌注急性加劇，嚴重時可發(fā)生肝腎綜合征（hepatorenal syndrome,HRS）；約32%為結(jié)構(gòu)性AKI，主要是多種原因?qū)е碌募毙阅I小管壞死（acute tubular necrosis,ATN）[1]。肝硬化背景下誘發(fā)AKI 的病因主要為①血容量不足：絕對不足見于大出血、腹瀉、過度利尿和大量放腹水等，相對不足見于嚴重肝硬化門脈高壓的特殊血流動力學異常，以及不適當應(yīng)用非利尿性降壓藥物等；②感染：包括自發(fā)性細菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis,SBP）在內(nèi)的各種膿毒癥；③其他原因引起的嚴重全身反應(yīng)綜合征；④腎毒性藥物的應(yīng)用：如非甾體抗炎藥、氨基糖苷類藥物及放射造影劑等[2，4-6]。

1.2 分類 肝硬化高排低阻的特殊血流動力學改變可引起腎前性AKI、Ⅰ型HRS 和ATN 這3 種類型的AKI[6]。其中，Ⅰ型HRS 是一種特殊形式的AKI，是肝硬化失代償期（尤其是伴利尿劑抵抗性腹水）和急性肝衰竭最嚴重的并發(fā)癥之一[4，6-7]。肝硬化失代償期患者全身特別是內(nèi)臟小動脈擴張，外周阻力降低，心輸出量代償性增加。當心輸出量不能代償時，出現(xiàn)動脈充盈不足，反射性引起體內(nèi)縮血管系統(tǒng)激活，導(dǎo)致強烈的腎血管收縮，引起腎灌注降低及腎小球濾過率（glomerular filtration rate,GFR）下降，出現(xiàn)HRS。HRS 對擴容缺乏應(yīng)答，即使給予特利加壓素、人血白蛋白和透析等治療，預(yù)后也極差[7]。區(qū)分上述3 種異常血流動力學相關(guān)的AKI 對肝硬化的預(yù)后和治療具有重要意義，但因臨床上表現(xiàn)多相似，且相互間可轉(zhuǎn)化或共存，因此鑒別常較困難。

HRS 通常分為Ⅰ型和Ⅱ型[5，8]，有建議增列Ⅲ型HRS[6]。Ⅰ型HRS 的特點是2 周內(nèi)腎功能迅速惡化，伴血清肌酐（Scr）自基線升高超過100%至＞2.5 mg/dl（220 μmol/L）。Ⅰ型HRS 可有或無Ⅱ型HRS 基礎(chǔ)[6]。Ⅱ型HRS 屬于慢性腎衰竭，發(fā)生于肝硬化頑固性腹水患者，呈相對穩(wěn)定的中度腎衰竭（1.5 mg/dl≤Scr＜2.5 mg/dl）[6，8]。進展期肝硬化確診后1年和5年HRS 的發(fā)病率分別約為18%和40%，未經(jīng)治療的Ⅰ型和Ⅱ型HRS 患者的中位生存時間分別為2 周和4～6 個月[5]。此外，雖然HRS 理論上被定義為功能性而非結(jié)構(gòu)性病變，但經(jīng)頸靜脈腎活體組織檢查（活檢）顯示，相當一部分臨床診斷為HRS 的患者其腎臟存在固有的急性或慢性結(jié)構(gòu)性改變，特別是由并存病或慢性缺血引起的腎小管間質(zhì)性損傷[9]。即使肝移植后這些結(jié)構(gòu)性改變也不能完全消失[7]。因此有建議將此類HRS 列為Ⅲ型[6]。這類HRS 患者在肝移植后仍可出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的腎衰竭，因此有必要考慮肝腎聯(lián)合移植[7]。

為了更合理地區(qū)分肝硬化背景下的各種腎損傷，近年提出分為AKI、慢性腎?。╟hronic kidney disease,CKD）和慢加急性腎?。╝cute-on-chronic kidney disease,AOCKD），AOCKD 指在原有CKD 的基礎(chǔ)上疊加AKI[10]。這種新的分類方法已逐漸得到認可。肝硬化時可能伴有的CKD 包括低灌注引起的Ⅱ型HRS、HCV/HBV 相關(guān)的腎小球腎炎、糖尿病腎病、IgA 腎病及其他免疫性腎病等[6]。國際急性透析質(zhì)量倡議協(xié)會（Acute Dialysis Quality Initiative,ADQI）建議采用美國腎病/透析臨床實踐指南推薦的標準診斷肝硬化背景下的CKD[5，10]。伴CKD 的肝硬化患者可能更易發(fā)生腎損傷急性惡化[11]。

新近由肝病、腎病及重癥監(jiān)護專家組成的工作小組建議使用“肝病伴腎病（hepatorenal disorder,HRD）”一詞來描述肝硬化背景下任何類型的腎疾病[5，7]。在診斷未明確前，統(tǒng)稱為HRD。這種策略有助于保持警惕，以便對肝硬化腎損傷的病因和種類進一步鑒別[12]（圖1）。同時應(yīng)注意同一患者可能混雜存在多種腎損傷[9]。

圖1 進展期HRD 疾病譜[12]Figure1 Spectrum of HRD under the background of advanced liver cirrhosis[12]

臨床研究中還發(fā)現(xiàn)許多肝硬化患者存在慢性GFR 減低，這是對持續(xù)腎臟低灌注的反應(yīng)。在腎臟灌注恢復(fù)后，腎功能可部分恢復(fù)[2]。對這種肝硬化相關(guān)的“慢性低灌注性GFR 降低”可借用基于Scr測定的CKD 流行病學協(xié)作方程式估算GFR，如＜90 ml/min 可視為GFR 減低。可通過腎臟B 超、尿沉渣及蛋白尿檢查、甚至腎活檢等與某些CKD 的“結(jié)構(gòu)性腎損傷”所引起的GFR 降低相鑒別[13]。

2 肝硬化AKI 的診斷和分期

2.1 傳統(tǒng)診斷標準及其不足 長期以來，肝硬化AKI 缺乏統(tǒng)一標準的定義，成為制約相關(guān)研究最重要的因素之一。Scr 是臨床上最常用的判斷腎功能的指標，也是計算終末期肝病模型（model for endstage liver disease,MELD）的重要參數(shù)之一。因此，既往研究多將肝硬化背景下的腎功能減退定義為Scr 高于正常上限值（upper limit of normal,ULN），即＞1.5 mg/dl。以此標準統(tǒng)計的肝硬化AKI 的病死率可達55%～91%[2]。

然而，這種AKI 診斷標準有內(nèi)在的不敏感性，在反映肝硬化背景下GFR 的改變時更是一大突出問題[14]，因為僅在GFR 顯著下降后Scr 才能升達上述界值。有證據(jù)顯示，較小幅度的腎功能遞減與不良臨床后果相關(guān)，因此診斷肝硬化AKI 的Scr 界值應(yīng)當調(diào)低[2]。肝硬化患者常存在肌肉萎縮，肝臟將肌酸轉(zhuǎn)化為肌酐的能力減弱，因此表面的Scr 正?？裳谏w潛在但顯著的腎功能不全，而這種風險又與肝硬化患者易發(fā)生AKI 的特性同時存在。中晚期肝硬化除可誘導(dǎo)功能性腎血流持續(xù)減少外，還可削弱腎臟通過“管球反饋”保持腎灌注的能力。在此背景下，與治療相關(guān)的頻繁容量改變將加速并加劇AKI發(fā)作，而這難以被傳統(tǒng)的AKI 定義所診斷。因此，若單純依賴Scr 高于ULN 來診斷AKI，將導(dǎo)致只有最嚴重的病例才能被超選（overselection）出來，必然限制對疾病進展影響因素的分析以及AKI 嚴重程度對疾病后果影響的評估[2]。不過，在獲得更理想的替代指標之前，任何改良的AKI 診斷標準仍需基于Scr 的測定[5]。

2.2 最新診斷標準及分期 鑒于上述原因，國際腹水俱樂部（Internatinal Acites Club,IAC）和ADQI 組成的工作小組建議采用急性腎損傷網(wǎng)（AKI network,AKIN）制定的標準診斷肝硬化時所有的急性腎功能惡化，而不管其病因?qū)W如何（表1）[2，5，10，15]。根據(jù)AKIN 標準，若肝硬化患者迅速（48 h 內(nèi)）出現(xiàn)Scr較基線升高0.3 mg/dl 或達到基線的1.5 倍，或尿量＜0.5 ml/(kg·h)超過6 h，即可診斷AKI[2]。這一改良標準有助于篩選出Scr 正常但GFR 已輕度下降的患者，不僅有助于及早識別AKI 和早期啟動特異性治療，還有助于在肝硬化背景下從AKI、CKD 和AOCKD 等更廣的病因譜內(nèi)鑒別腎損傷類型[5，7]。Ⅰ型HRS 作為一種特殊類型的AKI，IAC/ADQI 工作小組建議仍保留Scr＞2.5 mg/dl 為診斷標準[10]。

表1 AKIN 的AKI 分類/分期系統(tǒng)[2，5，10，15]Table1 Classification of AKI designated by AKIN[2,5,10,15]

AKIN 標準實際上是“風險、損傷、衰竭、喪失和終末期腎?。╮isk,injury,failure,loss,and end stage kidney disease，RIFLE）”診斷標準的改良版（表2）[5，16-17]。二者主要參數(shù)完全一致，AKIN 標準的1、2、3 期分別對應(yīng)RIFLE 標準的R、I、F 期，在評價住院AKI患者的病死率和相關(guān)危險因素方面完全等效[18]。

2.3 AKI、CKD 和AOCKD 診斷比較 鑒于肝硬化時的腎損傷不僅可能是AKI，還可能是CKD 和AOCKD，國際上將這三者的診斷標準規(guī)定如下（表3）[5，10]。

表2 RIFLE 的AKI 診斷標準[7，16-17]Table2 Diagnostic criteria of AKI in the RIFLE system[7,16-17]

表3 肝硬化時不同類型腎損傷的診斷[5，10]Table3 Diagnosis of various types of AKI in the background of liver cirrhosis[5,10]

2.4 HRS 的改良診斷標準 1996年曾提出一套HRS 診斷標準，對擴容缺乏應(yīng)答是其中心要素。后來發(fā)現(xiàn)該標準過于苛刻，例如須排除持續(xù)進展的細菌感染，但實際上HRS 常常由細菌感染所觸發(fā)。因此2007年進行了修訂，減少了一些不合理的診斷限制：①肝硬化伴腹水；②Scr＞1.5 mg/dl（133 μmol/L）；③在停用利尿劑和以人血白蛋白進行擴容治療至少2 d 后，Scr 無改善（不能降至1.5 mg/dl 以下），人血白蛋白推薦劑量為1 g/(kg·d)，最多不超過100 g/d；④沒有休克；⑤最近或當前未使用腎毒性藥物；⑥無腎臟實質(zhì)性疾病［腎臟實質(zhì)性疾病判斷標準為蛋白尿＞500 mg/d，鏡下血尿＞50 個紅細胞/高倍視野，和（或）腎臟超聲檢查形態(tài)異常］[12]。但修訂后的標準仍存在與臨床事實不符的方面[9]。例如“無腎臟實質(zhì)性疾病”這一限制就存在爭議[6-7，9]。

2.5 診斷肝硬化AKI 的其他參數(shù)

2.5.1 碘海醇清除率 Francoz 等[14]對157例肝硬化失代償期患者進行肝移植術(shù)前評估顯示，Scr＜1 mg/dl 的患者以碘海醇清除率測定的GFR 為每1.73 m2體表面積34～163 ml/min?；趯崪yGFR 為參數(shù)的模型對患者預(yù)后判斷的準確性高于基于Scr為參數(shù)的MELD，基于Scr 計算的GFR 高于實際的GFR，尤其是對年齡＜50 歲或有腹水的患者。因此碘海醇清除率對AKI 的診斷價值優(yōu)于Scr 測定。

2.5.2 胱抑素C（cystatin C,CyC） CyC 是一種反映腎功能變化的新指標。Chung 等[19]分析了53例肝硬化患者的CyC、Scr 和24 h Scr 清除率以判斷其腎功能，單變量分析顯示CyC 和Scr 均為AKI 的預(yù)測因子，診斷準確性分別為0.698（P=0.063）和0.735（P=0.028），多元分析顯示僅血清CyC 是AKI 的獨立預(yù)測因子。CyC＞1.23 mg/L 對AKI 診斷的靈敏度和特異度分別為66%和86%，同時也是短期病死率的較好預(yù)測指標。血清CyC 水平與MELD 及MELDNa 評分正相關(guān)，提示血清CyC 對肝硬化AKI 的發(fā)病率及病死率的預(yù)測準確度優(yōu)于Scr。

Slack 等[11]的一項小型前瞻性隊列研究也顯示，CyC、碘海醇清除率實測的GFR、尿蛋白/尿肌酐比值均能較好地用于診斷肝硬化AKI。

3 肝硬化AKI 及其進展對預(yù)后影響

AKI 對肝硬化的預(yù)后具有重要價值[2，16，20]。AKI進展對預(yù)測死亡的準確度引人注目（血漿藥物濃度曲線下面積高達0.74，病死率達到驚人的近4 倍升高），而AKI 早期改善者的病死率下降[2]。

Cholongitas 等[16]的一項大型隊列研究提示肝硬化患者的病死率與AKI 分期相關(guān)：412例收住重癥監(jiān)護室（intensive care unit,ICU）的肝硬化患者，無AKI 患者的病死率為42.5%，達到RIFLE-R 和RIFLE-I/F 患者的病死率分別為71%和88%；輕度AKI（RIFLE-R）患者病死率的顯著升高提示這些敏感的診斷標準有助于判斷患者的預(yù)后。Jenq 等[20]分析了134例入住ICU 的肝硬化患者，其中無AKI 患者的病死率為32.1%，而達到RIFLE-R、RIFLE-I和RIFLE-F 的病死率分別為68.8%、71.4%和94.8%。這2 項研究僅限于ICU，患者往往有多器官衰竭和嚴重膿毒癥。

新近Belcher 等[2]報道一項多中心、前瞻性、觀察性、大樣本隊列研究，采用AKIN 標準診斷肝硬化AKI，涉及ICU、移植科和肝病科住院病房。入組192例，總病死率為26%，顯著低于用傳統(tǒng)的不敏感的AKI 定義或局限于單中心ICU 所獲得的病死率。AKIN 最高分期（含穩(wěn)定在某期和進展至某期）達1、2、3 期的患者分別為26%、24%、49%，住院病死率分別為2%、15%、44%。穩(wěn)定于1、2、3 期的患者，病死率分別為2.1%（1/48）、6.7%（2/30）、21.4%（6/28），而進展至2 期、3 期、需要透析患者的病死率分別為29.4%（5/17）、33.3%（7/21）、62.2%（28/45）。初始符合AKI 診斷標準的患者有83例進展到了更高的AKIN 分期，AKI 無進展、進展1 期、進展2 期、進展至需透析患者的病死率分別為9.3%（10/107）、25.0%（7/28）、50.0%（5/10）、62.2%（28/45）。AKI 的初始級別和進展級別均與病死率獨立相關(guān)，AKI 最高分期級別在死亡組高于存活組（P＜0.0001）。感染（包括SBP）、腹水和肝性腦病等的發(fā)病率隨AKI 分期的提高而增大。

Pan 等[21]推出一種由4 項獨立預(yù)測指標構(gòu)成的評分系統(tǒng)：①平均動脈壓（MAP）不足80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），1 分；②膽紅素＞80 μmol/L，1 分；③呼吸衰竭，1 分；④膿毒癥，1 分。對190例肝硬化AKI 的ICU 患者的研究表明，分值與患者的預(yù)后有良好相關(guān)性。

4 肝硬化AKI 的防治

肝硬化AKI 患者應(yīng)盡量避免使用腎損傷藥物，積極控制感染，改善肝功能和門脈高壓，防止食管胃曲張靜脈破裂出血，避免過度利尿和大量放腹水，積極糾正血容量絕對或相對不足，維持血流動力學穩(wěn)定，改善腎臟低灌注狀態(tài)[12]。如處理得當，有望預(yù)防或緩解AKI 的進展和ATN 的發(fā)生[2]。

對HRS 患者推薦給予人血白蛋白1 g/(kg·d)，最大劑量為100 g/d，連續(xù)2 d；之后改為20～40 g/d[12，22]；同時聯(lián)用血管收縮劑，首選特利加壓素（表4）[12，23-24]。若不接受肝移植，建議避免腎替代治療，以防加重血流動力學紊亂。當前尚缺乏有力的循證醫(yī)學數(shù)據(jù)證明人工肝治療對Ⅰ型HRS 的有效性，因此不建議臨床用于救治Ⅰ型HRS（實驗研究除外）。對于病程不超過4 周的Ⅰ型HRS，可考慮肝移植；若經(jīng)評估發(fā)生頑固性腎衰竭的風險極大，可考慮肝腎聯(lián)合移植[12，22]。對于Ⅱ型HRS 伴頑固性腹水須持續(xù)放腹水治療者，可考慮經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)[12]。

有資料顯示，開始治療時Scr 水平越高，對特利加壓素的應(yīng)答越低[22]。因此，只要發(fā)現(xiàn)肝硬化患者Scr 較基線升高并達到AKI 診斷標準，即可考慮盡早應(yīng)用人血白蛋白┼特利加壓素，而不必等到Scr超過ULN（＞1.5 mg/dl）時才開始治療[2，25]。若無明確的ATN 或其他內(nèi)在腎相關(guān)疾病的證據(jù)，所有AKI進展的患者均應(yīng)接受血管收縮劑治療[2]。

5 總結(jié)和展望

總之，肝硬化時腎損傷的病因和種類復(fù)雜多樣，須要加以認真鑒別。肝硬化AKI 的存在及其進展與病死率密切相關(guān)。對肝硬化AKI 應(yīng)采用AKIN或RIFLE 標準進行診斷，并在今后出現(xiàn)比Scr 更靈敏、更準確的新參數(shù)時進行修訂。及早識別肝硬化AKI 并針對病因和發(fā)病機制給予積極治療，有望減緩病情進展，改善臨床結(jié)果。今后有必要在統(tǒng)一診斷標準下對肝硬化AKI 開展進一步的多中心、大樣本、前瞻性臨床研究，以期更好地甄別肝硬化AKI的種類、優(yōu)化診斷標準和探索個性化防治方案。

表4 HRS 時血管收縮劑的應(yīng)用[12]Table4 Application of vasoconstrictors in patients with HRS[12]

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