參附注射液的成分及其對心血管系統(tǒng)的藥理作用研究進展

朱金墻，梁鈺彬，華聲瑜，葉喬峰，劉 璇，康立源

(天津市現(xiàn)代中藥重點實驗室-省部共建國家重點實驗室培育基地，天津中醫(yī)藥大學，天津 300193)

參附注射液(Shenfu Injection, SFI)源自《校注婦人良方·卷九》之參附湯，由紅參、附子經(jīng)現(xiàn)代工藝加工制備而成，主要成分為人參皂苷與烏頭類生物堿。紅參可大補元氣、復(fù)脈固脫、益氣攝血，為“大補元氣之藥”；附子可回陽救逆、補火助陽、散寒止痛，為“回陽救逆第一品藥”，二藥合用，具有益氣溫陽、蠲化寒飲、振奮心陽、回陽救逆、益氣固脫、溫通心脈等多重功效，主要用于治療暴脫引起的厥脫癥(感染性、失血性、失液性休克等)，以及陽虛(氣虛)所致驚悸、喘咳、胃疼、泄瀉、痹癥等[1]，近年來被廣泛用于治療心力衰竭、休克、心律失常、急性心肌梗死、擴張性心肌病、病毒性心肌炎、肺心病等心血管疾病，療效顯著。因而，對其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及對心血管系統(tǒng)的藥理作用研究亦受到廣泛關(guān)注。筆者將近年來參附注射液有效成分及其對心血管系統(tǒng)的藥理作用研究綜述如下：

1 有效成分的研究

附子為有毒中藥，因而參附注射液中來源于附子的成分首先受到關(guān)注。附子生塊根含生物堿(如烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿等)，分為雙酯類生物堿、單酯類生物堿和胺醇類生物堿。其中雙酯類生物堿毒性最大，屬于脂溶性成分；單酯類生物堿毒性較小，僅為雙酯類生物堿的l/200，屬于親水性成分；而胺醇類生物堿毒性甚微，僅是雙酯類生物堿的1/2 000，亦屬于親水性成分，可完全溶于水。續(xù)海訓(xùn)[2]等對參附注射液中附子成分進行了分析，發(fā)現(xiàn)將附子炮制成黑附片可去除其毒性，在進一步的提取、精制過程中，從附片中最后提出的成分僅保留生物堿水解產(chǎn)物，即水溶性的單酯類生物堿和胺醇類生物堿，從而降低其毒性。

來源于紅參的人參皂苷比較復(fù)雜，僅對其中幾個成分的含量測定不能全面反映參附注射液的整體質(zhì)量。蔣翠嵐[3]等用HPLC法建立了參附注射液中人參皂苷的對照指紋圖譜，確定了 17 個共有峰，但未能確定各個峰分別是哪種皂苷成分。

楊瑞杰[4]按照參附注射液的制備工藝分別提取了紅參與附子的有效成分，從紅參提取物中分離并鑒定了12種常見人參皂苷和10種稀有人參皂苷：人參皂苷 Rg1、人參皂苷 Re、人參皂苷 Rf、人參皂苷 Rg2、人參皂苷 Rb1、人參皂苷 Rc、人參皂苷 Rb2、人參皂苷 Rb3、人參皂苷 Rd、人參皂苷 F1、人參皂苷 F3、人參皂苷 F5、人參皂苷 Rk1、人參皂苷 Rg5、人參皂苷 Rk3、人參皂苷 Rh4、人參皂苷 Rg6、人參皂苷 F4、人參皂苷 Rg3、人參皂苷 20(R)-Rg3、人參皂苷 Rh1和人參皂苷 20(R)-Rh1；從附片提取的生物堿成分中分離并鑒定出6種烏頭類生物堿：苯甲酰脫氧烏頭堿、苯甲酰次烏頭堿、苯甲酰烏頭堿、苯甲酰新烏頭堿、烏頭原堿和次烏頭堿。

此外，王穎等[5]使用水性色譜柱分離參附注射液中成分時發(fā)現(xiàn)，直接進樣后得到的圖譜中有一組特殊的色譜峰，其峰形和保留時間時有變化，對指紋圖譜的研究造成一定的干擾。鑒于此，他們針對該色譜峰采用混合型固相萃取技術(shù)和高效液相色譜-二極管陣列檢測法，發(fā)現(xiàn)該特殊色譜峰主要在過陽離子交換型固相萃取柱的酸洗脫液中部分出現(xiàn)，可能是酸性或強極性的成分，進一步分析紫外吸收的增強可能是由于在吐溫存在的情況下某些具有紫外吸收的物質(zhì)發(fā)生了類似于聚合的反應(yīng)。由于參附注射液生產(chǎn)工藝為：將兩種中藥分別提取，然后混合，并加入吐溫等添加劑，因而，檢測參附注射液中有效成分時還應(yīng)考慮添加劑、環(huán)境等因素對其產(chǎn)生的影響，需采用間接監(jiān)控的方式對其轉(zhuǎn)化成分進行檢測，盡量排除干擾，從而更加準確地控制其質(zhì)量，提高其安全性與有效性。

2 對心血管系統(tǒng)的藥理作用研究

現(xiàn)代藥理研究表明，參附注射液能顯著增加血管灌流量、改善微循環(huán)、保護血管內(nèi)皮細胞、改善心肌能量代謝、影響心肌細胞電生理效應(yīng)及離子通道，并能抗凋亡、抗炎，從而發(fā)揮抗休克、抗心力衰竭、抗心律失常、抗心肌缺血再灌注損傷、調(diào)節(jié)血壓等作用。

2.1 對血管的保護作用

2.1.1 增加血管灌流量，改善微循環(huán) 微循環(huán)是微動脈與微靜脈之間毛細血管中的血液循環(huán)，是循環(huán)系統(tǒng)中最基層的結(jié)構(gòu)和功能單位。微循環(huán)障礙緣于機體細胞衰老、血管內(nèi)皮功能障礙、血液中的雜質(zhì)(如膽固醇、酒精、尼古丁、藥物殘渣、化學殘留物等)沉積以及血管壁變厚等因素而使管腔狹窄，導(dǎo)致血液流速減慢或血栓形成，使局部組織缺血、缺氧，甚至壞死，引起一系列臨床癥狀。諸多心血管疾病，如心力衰竭、休克、心肌梗死等，與微循環(huán)障礙密切相關(guān)。因而，改善微循環(huán)、增加血管灌流量對治療心血管疾病異常重要。

陳廣文等[6]較早發(fā)現(xiàn)參附注射液能明顯改善內(nèi)毒素休克大鼠微循環(huán)，促進血壓恢復(fù)，提高存活率，延長存活時間。參附注射液對正常動物即可引起微動脈管徑擴大、毛細血管交叉網(wǎng)點數(shù)增加，從而使血流速度加快，對腎上腺素或內(nèi)毒素所致的外周微循環(huán)障礙也有類似作用[7]。同樣，參附注射液可明顯增加動物毛細血管網(wǎng)的開放數(shù)量，且隨著時間的延長，作用逐漸增強，明顯縮短腸系膜微循環(huán)血流恢復(fù)到正常狀態(tài)的時間，且能對抗腎上腺素對腸系膜微循環(huán)的影響[8]。

參附注射液可明顯升高心源性休克動物模型各時間段心輸出量、主動脈每搏輸出量、血流速度加快、平均動脈壓，而顯著降低主動脈內(nèi)全身循環(huán)阻力、左室射血時間及心率，表明其對心源性休克血流動力學的效應(yīng)是提高平均動脈血壓，此種效應(yīng)依賴于心排血量增加，而心排血量增加依賴于每搏輸出量增加而不是心率的增加，使實驗犬全身血管阻力與肺循環(huán)阻力均下降[9]。此外，參附注射液可顯著提高心肌缺血犬的心臟做功能力，在不明顯增加心肌耗氧量情況下增強心室收縮力，增加心輸出量，并使心肌缺血所致的血壓降低明顯回升，而對繼發(fā)性高血壓和正常動物血壓無明顯影響[10]。另有研究表明[11-12]，參附注射液亦可降低家兔低溫引起的血液黏度的升高幅度，并使已經(jīng)造成高黏、高血脂的大鼠模型血液黏度降低，血流速度加快，紅細胞和血小板聚集現(xiàn)象明顯緩解。由此可見，參附注射液還能夠顯著改善血液流變學指標，預(yù)防血栓的形成。

2.1.2 保護血管內(nèi)皮細胞 血管內(nèi)皮細胞(vascular endothelial cells, VEC)可分泌多種細胞因子，發(fā)揮抗凝、抗炎、調(diào)節(jié)血壓、參與血管重構(gòu)等多重作用，以維持血管的正常生理功能。蛋白C(protein C, PC)系統(tǒng)是凝血酶生成后對凝血系統(tǒng)活化發(fā)揮負反饋作用的一個調(diào)節(jié)系統(tǒng)，不僅具有抗凝作用，而且與抗炎作用有關(guān)。該系統(tǒng)與VEC合成的凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin, TM)、內(nèi)皮細胞蛋白C受體(endothelial protein C receptor, EPCR)及血漿中的PC有關(guān)。TM對凝血酶激活PC起重要的輔助作用，EPCR具有抗凝、抗炎、抗凋亡和神經(jīng)保護作用[13-14]。采用晶體液(用于休克復(fù)蘇治療的一種液體，以恢復(fù)有效血容量，維持基本組織灌流)復(fù)蘇治療失血性休克時，氧自由基等物質(zhì)可損傷VEC，同時大量的晶體液復(fù)蘇后，血漿膠體成分(如白蛋白等)被稀釋，膠體滲透壓下降，血管內(nèi)的水向組織間滲透，導(dǎo)致組織水腫，加劇了組織細胞的進一步損傷。而血液稀釋本身又可誘導(dǎo)凝血酶形成[15]，從而導(dǎo)致炎癥因子、凝血酶等含量增加，刺激VEC內(nèi)金屬蛋白酶活化，裂解TM、EPCR，并使其釋放入血，形成可溶性TM、EPCR，從肺組織脫落，使肺組織TM、EPCR蛋白含量減少。隨后mRNA水平代償性升高，補充VEC上減少的TM、EPCR蛋白，故二者 mRNA水平升高[16]。

參附注射液可逆轉(zhuǎn)失血性休克引起的TM表達下調(diào)、TM mRNA表達上調(diào)，并減少失血性休克大鼠肺臟組織中EPCR 的表達，改善其抗凝功能，通過保護VEC而發(fā)揮抗休克作用[17-18]。張近波等[19]同時考察了參附注射液對失血性休克大鼠 TM和EPCR表達的影響，結(jié)果表明參附注射液可降低血漿中TM及可溶性EPCR(sEPCR)水平，并降低肺組織中TM和sEPCR的mRNA表達而升高其蛋白含量，從而減緩失血性休克引起的肺損傷。參附注射液對肺VEC的保護作用機制可能為通過抑制氧自由基與細胞因子釋放，改善全身循環(huán)狀態(tài)，逆轉(zhuǎn)缺血、缺氧造成的細胞形態(tài)、功能、代謝變化。

此外，參附注射液可通過增強超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)活性、降低丙二醛(malondialdehyde, MDA)水平，并抑制內(nèi)皮素(endothelin, ET)合成與釋放、增加一氧化氮(nitric oxide, NO)及其代謝產(chǎn)物的水平，調(diào)節(jié)NO和ET之間的平衡，從而改善內(nèi)皮功能，調(diào)節(jié)兔心肌缺血再灌注時自由基介導(dǎo)的內(nèi)皮功能紊亂，減輕心肌損傷[20-21]。

2.2 對心臟的保護作用

2.2.1 抗心肌缺血再灌注(myocardial ischemia /reperfusion, MI/R)損傷 多數(shù)情況下，缺血后再灌注可使組織器官功能得到恢復(fù)，損傷的結(jié)構(gòu)得到修復(fù)，但有時缺血后再灌注不僅不能使組織、器官功能恢復(fù)，反而加重其功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷。近年來，隨著冠狀動脈搭橋術(shù)、溶栓療法、經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈血管成形術(shù)、心臟外科體外循環(huán)等方法的建立和推廣應(yīng)用，使MI/R損傷更為常見。

參附注射液可提高MI/R大鼠心肌組織中三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)含量及SOD活性，減少肌酸激酶(creatine kinase, CK)水平，從而減輕MI/R對心臟的損傷[22]。參附注射液預(yù)處理可提高MI/R模型大鼠心肌組織中高能磷酸化合物一磷酸腺苷(adenosine monophosphate, AMP)、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)、ATP的水平，降低MDA水平，提高SOD活性，并減少細胞內(nèi)游離鈣濃度，防止鈣超載，清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)生，并改善線粒體超微結(jié)構(gòu)而發(fā)揮抗MI/R損傷作用[23-24]。Shu-Yun Zheng等[25]分別考察了參附注射液及人參、附子的抗MI/R損傷作用，得到與上述研究相同的結(jié)果，且全方參附注射液的效果優(yōu)于單味藥。Yang Wu等[26]在研究參附注射液預(yù)處理對糖尿病大鼠MI/R損傷的作用及機制時發(fā)現(xiàn)，參附注射液可通過PI3K/AKt途徑活化eNOS，從而發(fā)揮心肌保護作用。此外，參附注射液還可通過改善內(nèi)皮功能，抑制核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)活化，降低腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor, TNF-α)、白介素-6(interleukin-6, IL-6)等炎癥因子而減輕MI/R損傷，并通過促進心肌熱休克蛋白70(heat shock protein 70, HSP70)mRNA 轉(zhuǎn)錄和蛋白翻譯，發(fā)揮自我保護作用[20, 27-28]。

2.2.2 改善心肌能量代謝 心臟功能的正常發(fā)揮依賴于正常的心肌能量代謝，心肌能量代謝在病毒性心肌炎(viral myocarditis , VMC)、心律失常、心力衰竭(heart failure , HF)等疾病的發(fā)生、發(fā)展過程發(fā)揮重要作用，與線粒體功能以及Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP 酶活性密切相關(guān)。因而，調(diào)節(jié)心肌能量代謝有望成為治療以上心血管疾病的一種新策略。

參附注射液可顯著改善VMC小鼠心肌線粒體大量破壞、膜磷脂嚴重缺失、定位改變以及細胞色素C氧化酶、琥珀酸脫氫酶活性的降低，表明參附注射液能明顯保護心肌線粒體的結(jié)構(gòu)與功能，改善心肌能量代謝[29]。參附注射液亦可通過增強清除氧自由基的能力，并提高Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶活性而改善心肌能量代謝，從而減輕復(fù)蘇后綜合征的心功能障礙[30]。穴位注射參附注射液能明顯提高緩慢性心律失常家兔心肌組織Na+- K+- ATP 酶活性，延緩Ⅱ度房室傳導(dǎo)阻滯的出現(xiàn)時間，并縮短其恢復(fù)時間[31]。參附注射液還能使體外培養(yǎng)心肌細胞內(nèi)Ca2+-ATP 酶的活力增強，亦表明參附注射液對心臟的保護作用機制可能與其提高心肌細胞內(nèi) Ca2+- ATP酶的活力有關(guān)[32]。

2.2.3 對心肌細胞電生理效應(yīng)及離子通道的影響 參附注射液可增加乳頭肌的收縮力，降低心肌細胞胞內(nèi)靜息電位的絕對值，并延長動作電位第3期平臺期的時間；參附注射液還能減小豚鼠在體心室肌細胞跨膜動作電位0期去極化幅度，并減慢其速率，表明參附注射液能直接阻滯胞膜快鈉通道電流，促進該通道失活，延緩其復(fù)活過程，這可能是其相應(yīng)電生理效應(yīng)及抗快速性心律失常等心臟保護作用的機制之一[33-34]。

參附注射液可增加正常心肌細胞膜L-型鈣通道的開放，促進鈣離子內(nèi)流，增強心肌收縮力[35]。然而，阿霉素通過損傷細胞膜及細胞器膜，改變膜上蛋白質(zhì)的功能及酶的活性，最終導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣超載，導(dǎo)致一系列的心肌病理損傷，影響心肌細胞的收縮及舒張功能，尤其影響心肌舒張功能。參附注射液可顯著抑制阿霉素誘導(dǎo)的細胞內(nèi)異常鈣離子的升高，其機制為抑制肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣釋放，并通過保護和穩(wěn)定細胞膜，減少新的鈣通道生成，從而減少心肌細胞膜上 L-型鈣通道平均開放概率，降低鈣電流幅度，抑制外鈣內(nèi)流，從而降低胞內(nèi)游離鈣離子濃度，保護心肌細胞[36]。

2.2.4 抑制心肌細胞凋亡 參附注射液可提高缺氧/復(fù)氧損傷心肌細胞存活率，增加受損心肌活力，減少損傷后心肌細胞凋亡數(shù)量，減輕心肌損傷程度，且在一定濃度范圍內(nèi)呈劑量依賴性[37]。參附注射液可通過調(diào)節(jié)Bcl-2/Bax比值介導(dǎo)MI/R細胞凋亡而發(fā)揮抗MI/R損傷[38]。參附注射液亦可通過抑制半胱胺酸-天門冬胺酸酶(caspase-3)活性、上調(diào)Bcl-2蛋白表達而抑制缺氧或缺氧/復(fù)氧誘導(dǎo)的心肌細胞凋亡[39-40]。

2.2.5 抗炎作用 參附注射液可抑制HF、敗血性休克或MI/R損傷大鼠心肌組織NF-κB的活化及血漿中細胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecules-1, ICAM-1)、TNF-α、IL-6、IL-10的水平，從而發(fā)揮心臟保護作用[25, 41-42]；參附注射液亦可降低心源性休克犬血漿中TNF-α，IL-1β水平，并下調(diào)二者的mRNA表達，表明參附注射液可通過抑制炎性細胞因子的過度產(chǎn)生而減輕炎癥反應(yīng)對心源性休克犬心臟的損傷，從而改善心功能[43]。結(jié)合珠蛋白(haptoglobin, HP)和長正五聚蛋白(pentraxin 3, PTX3)是HF診斷的新炎癥指標。參附注射液可抑制HP與PTX3表達而減輕HF時的炎癥損傷[44]。

NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路既與細胞凋亡有關(guān)，又與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，而參附注射液可明顯增加心肌組織中NF-κB抑制蛋白IκB-α的水平，減弱其降解作用，從而抑制NF-κB活性，阻斷NF-κB調(diào)控的炎癥反應(yīng)及細胞凋亡，減輕MI/R引起的心肌組織損傷[45]。此外，參附注射液亦可通過降低心源性休克犬血漿中MDA含量、增強SOD活性而發(fā)揮抗脂質(zhì)過氧化作用，并降低血漿中NO與誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)水平，下調(diào)心肌細胞 iNOS mRNA表達而保護心肌細胞[46-47]。心肌β-腎上腺素能受體(β-adrenergic receptor, β-AR)是交感神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺素在心肌上的原發(fā)性作用靶點，這兩種兒茶酚胺活化心肌β-AR，通過腺苷酸環(huán)化酶和隨后cAMP和Ca2+釋放量的增加而導(dǎo)致正性變時性收縮作用。參附注射液可阻止自發(fā)性循環(huán)恢復(fù)導(dǎo)致的β-AR功能性解偶聯(lián)或減少其脫敏作用，從而維持正常心肌收縮力，增強心臟功能[48]。

3 小結(jié)與展望

在臨床上，參附注射液已廣泛應(yīng)用于治療各種休克、充血性心力衰竭、慢性心律失常、冠心病、急性心肌梗死、病毒性心肌炎等心血管疾病，療效顯著，且安全性好。因而，對其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與藥理作用的深入研究顯得尤為重要。

如前文所述，參附注射液雖然只由紅參、附子兩味中藥組成，但其有效成分極其復(fù)雜，還受添加劑與環(huán)境變化的影響，可能發(fā)生某些未知的化學反應(yīng)，尚需進一步深入研究，以明確其有效成分及含量，從而有效控制其質(zhì)量的穩(wěn)定性，保證其安全性與有效性，充分發(fā)揮其良好的臨床療效。

此外，目前報道的研究多關(guān)注于參附注射液臨床療效的觀察，多是一些常規(guī)指標的檢測，對其藥理作用機制研究多集中于對人參皂苷與烏頭堿單體的研究，尚缺乏對參附注射液全方在分子水平的機制研究。因此，亟待對其藥理作用機制進行深入研究，以探尋其各種作用靶點與作用途徑，明確其作用機制，將有助于其臨床更加合理、有效的應(yīng)用，發(fā)揮中藥制劑的獨特優(yōu)勢。

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