姜黃素對阿爾茨海默病發(fā)病機制作用的研究進展

王 琦 劉瑜琦

(九江學院醫(yī)學部，江西 九江 332000)

姜黃素(Cur)是由姜科姜黃屬植物姜黃根莖中提取的一種脂溶性多酚類化合物。近年來，廣泛應用于食品添加劑和染料。經(jīng)研究證明Cur具有抗氧化、抗炎、抑制Aβ的沉積、螯合金屬、抑制凋亡以及改善阿爾茨海默病(AD)患者的認知功能等多種神經(jīng)生物學功能〔1〕。本文就Cur對AD的病理發(fā)生機制的可能作用作一簡要綜述。

1 Cur概況

姜黃的化學成分主要為姜黃素類及揮發(fā)油兩大類。姜黃素類化合物含量約占3%～6%，是姜黃發(fā)揮藥理作用的主要成分，主要包括姜黃素、去甲氧基姜黃素和去二甲氧基姜黃素3種，其中，Cur占姜黃素類化合物含量的70%，是其中最重要的活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗衰老等多種生物活性。Cur分子式為1，7-二(4-羥基-5-甲氧基)苯基-1，6-庚二烯-3，5二酮，主鏈為不飽和脂族及芳香族基團，具有β-二酮基結(jié)構(gòu)，是目前發(fā)現(xiàn)的唯一含有酚基和醌基基團的天然藥物。Cur溶于乙醇、丙酮等有機溶劑；微溶于水，在中性pH中不穩(wěn)定，易分解產(chǎn)生阿魏酰甲烷和阿魏酸〔2〕。

2 Cur對AD病理發(fā)生機制的影響

2.1Cur改善認知記憶的作用 AD是以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。采用跳臺試驗和避暗試驗，發(fā)現(xiàn)經(jīng)Cur預處理的D-半乳糖致衰老鼠較AD模型鼠Morris水迷宮潛伏期延長，錯誤次數(shù)減少〔3〕。王運良等〔4〕采用大鼠海馬區(qū)注射聚集態(tài)Aβ1～40模擬AD 病理學改變，發(fā)現(xiàn)給予Cur進行干預后，大鼠定位航行和空間探索水迷宮試驗平均逃避潛伏期較AD模型組明顯縮短，跨越平臺次數(shù)明顯增多，顯示Cur對AD模型鼠的學習記憶能力具有改善作用。海馬和皮質(zhì)是學習記憶的關(guān)鍵部位，也是最易受Aβ毒性損害的區(qū)域。實驗發(fā)現(xiàn)，Cur可明顯減少背海馬和齒狀回內(nèi)β-APP陽性神經(jīng)元的數(shù)量，有效對抗AlCl3致AD模型鼠學習記憶能力的降低，對海馬神經(jīng)元具有保護作用〔5〕。

Cur能通過增加突觸數(shù)量、改善突觸結(jié)構(gòu)，從而增強學習記憶能力。通過觀察APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因鼠海馬神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)AD模型鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元固縮并呈現(xiàn)程度不等的退行性變，出現(xiàn)胞質(zhì)內(nèi)脂褐素、脂滴明顯增多，神經(jīng)氈內(nèi)髓鞘變性，突觸數(shù)量減少、結(jié)構(gòu)異常等現(xiàn)象。經(jīng)Cur干預治療后，可使AD模型鼠海馬神經(jīng)元突觸增加、突觸超微結(jié)構(gòu)異常有不同程度的改善〔6〕。

中樞神經(jīng)膽堿能系統(tǒng)與學習記憶活動密切相關(guān)。實驗發(fā)現(xiàn)，經(jīng)與吲哚美辛聯(lián)用，Cur可提高聚集態(tài)Aβ25～35致AD模型鼠腦組織膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)活性，降低乙酰膽堿酯酶(AChE)活力〔3，7〕。Cur能明顯改善 AD模型毒物、中樞膽堿能神經(jīng)抑制劑——秋水仙素引起的學習記憶障礙，生化分析提示其對動物認知的保護作用也是主要通過改善膽堿酯酶活力有關(guān)〔8〕。

2.2Cur對Aβ的抑制作用 AD主要是由大腦特異區(qū)域的Aβ神經(jīng)毒性蓄積所引起。因此，尋找阻斷Aβ神經(jīng)毒性的有效成分成為開發(fā)AD治療新措施的重要手段之一。

由于親脂特性，Cur能夠通過血腦屏障與AD轉(zhuǎn)基因鼠腦中的老年斑(SP)結(jié)合，顯著降低腦內(nèi)Aβ42的含量和SP的體積〔9〕。在體外實驗，Cur能夠阻止Aβ42的形成和延伸，并對已經(jīng)形成的Aβ42可通過降低其穩(wěn)定性而使其易于降解〔10〕。所以，Cur是一種良好Aβ聚集抑制劑。

淀粉樣前體蛋白裂解酶(BACE)1是體內(nèi)生成Aβ所必需的β-分泌酶。BACE1基因的啟動子含有過氧化物酶體增生物激活受體-γ(PPARγ)轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點。PPARγ的活化劑——非甾體抗炎藥(NSAIDs)可通過抑制 BACE1啟動基因活化而降低 Aβ的水平〔11〕。轉(zhuǎn)染pBACE1-mychis和pAPPswe的SHSY5Y細胞經(jīng)Cur處理后，發(fā)現(xiàn)AD相關(guān)基因 APP mRNA和BACE1 mRNA表達都有明顯減弱，BACE1、APP分解產(chǎn)物C99蛋白及Aβ40/42表達水平都有明顯降低〔12〕。同時，用Cur處理APPswe與 BACE1-mychis 共轉(zhuǎn)染SHSY5Y 細胞，發(fā)現(xiàn)處理后的轉(zhuǎn)染細胞BACE1 mRNA 表達及蛋白水平顯著減少，而 PPARγ mRNA表達及蛋白水平增加，Aβ40和Aβ42的產(chǎn)生隨Cur處理濃度及時間的增加顯著降低〔13〕，說明Cur是一種 PPARγ活化劑，可以通過激活PPARγ、抑制BACE1啟動因子來減少Aβ的產(chǎn)生。

Cur具有與NSAIDs相似的特點，通過抑制小膠質(zhì)細胞(MG)引發(fā)的神經(jīng)炎癥，進而抑制 BACE1的表達影響Aβ的產(chǎn)生〔11〕。同時，Cur能促進AD患者體內(nèi)的巨噬細胞對Aβ肽的胞吞作用，從而有效抑制Aβ肽水平的提升，緩解SP沉積〔14〕。

Cur的二芳基庚酮結(jié)構(gòu)對其發(fā)揮作用是十分重要。但值得注意的是，去掉Cur母體芳環(huán)上3位甲氧基而保留對位羥基的衍生物對神經(jīng)元的保護作用更優(yōu)于Cur本身，而芳環(huán)上無羥基的衍生物的神經(jīng)元保護作用卻消失，說明芳環(huán)上的羥基可能是對抗Aβ神經(jīng)毒性的關(guān)鍵基團〔15〕。

2.3Cur抑制細胞凋亡的作用 神經(jīng)細胞的凋亡是AD發(fā)生的一個重要機制，Cur能有效地減少AD鼠海馬和皮層神經(jīng)細胞凋亡。通過Cur對Aβ25～35誘導的PC12 AD細胞模型干預實驗〔16〕，發(fā)現(xiàn)5 μmol/L Cur可抑制Aβ25～35誘導的PC12細胞凋亡，明顯減少凋亡細胞比值，提高細胞的生存率。Cur干預后的PC12細胞凋亡征象以早期為主，故推測Cur可通過促使晚期凋亡細胞向早期凋亡轉(zhuǎn)化，從而減少晚期凋亡細胞數(shù)。

Cur抑制細胞凋亡作用可能與其調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白bcl-2與bax的表達有關(guān)。Cur主要通過增強抗凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2表達，降低促凋亡蛋白Bax活性和caspase-3表達，升高bcl-2/bax比值來抑制凋亡發(fā)生〔17〕。同時，有學者〔18〕認為Cur對Aβ25～35誘導的PC12細胞保護機制與其抑制氧化性損傷、降低細胞內(nèi)游離鈣離子濃度、減少Tau蛋白磷酸化以及抑制蛋白激酶C、調(diào)節(jié)NMDA受體磷酸化有關(guān)〔19〕。

已證實，與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育密切相關(guān)的Wnt/β-catenin通路的活性降低與AD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。糖原合成酶激酶(GSK)-3β是該通路中的負向調(diào)節(jié)因子，其過表達或者異常激活都可以引起Aβ的生成增多〔20〕。研究發(fā)現(xiàn)〔21〕，Cur能夠抑制轉(zhuǎn)染細胞的GSK-3β mRNA表達和蛋白水平，而GSK-3β的磷酸化蛋白GSK-3β-Ser9卻隨著Cur濃度時間的變化而增多。在瞬時轉(zhuǎn)染S33Y突變β-catenin基因的HEK293細胞中，Cur可下調(diào)β-catenin/Tcf的轉(zhuǎn)錄活性，使β-catenin和Tcf-4蛋白水平降低，二者的結(jié)合減少。說明Cur是一種選擇性的GSK-3β、β-catenin的抑制劑〔21，22〕，提示Cur可能通過抑制GSK-3β的活性，激活Wnt/β-catenin信號通路，發(fā)揮對神經(jīng)細胞的保護作用。

2.4Cur的抗炎作用 現(xiàn)已證實AD患者的腦內(nèi)存在神經(jīng)炎性反應。Aβ沉積可以激活小膠質(zhì)細胞和星形細胞分泌一系列促炎因子，如白細胞介素(IL)-1、腫瘤壞死因子(TNF)-α、環(huán)氧合酶(COX)-2、誘導型一氧化氮合酶(iNOS)等，這些因子通過多種途徑介導神經(jīng)元死亡〔23〕。

Cur可以通過阻斷神經(jīng)細胞核因子(NF)-κB介導的炎癥因子的轉(zhuǎn)錄，減少細胞內(nèi)炎癥因子 IL-1、IL-6 及 TNF-α、iNOS、COX-2等的表達〔24，25〕，從而清除一氧化氮(NO)、活性氧(ROS)及各種炎癥因子和細胞因子，達到抑制炎癥反應、保護神經(jīng)的作用。實驗表明，核轉(zhuǎn)錄因子Erg-1蛋白能誘導單核細胞趨化因子的表達，活化腦小膠質(zhì)細胞和星型細胞而造成神經(jīng)元損害。Cur具有抑制 Aβ誘導的 Erg-1 蛋白表達和抑制 THP-1單核細胞 Erg-1與DNA的結(jié)合，從而降低神經(jīng)元炎癥反應損傷〔26〕。

神經(jīng)膠質(zhì)細胞是 AD 發(fā)生機制的一個重要部分。Cur具有親脂特性，能通過細胞膜在細胞內(nèi)發(fā)揮其生理作用，極小劑量的Cur能影響神經(jīng)膠質(zhì)的增生和分化。Cur能降低星型細胞的標志酶——谷氨酰胺合成酶，并增加少突膠質(zhì)細胞的標志酶2，3-環(huán)核苷酸磷酸二酯酶的合成〔27〕，增加少突膠質(zhì)細胞活性和分化。

通過脂多糖(LPS)體外模擬炎癥模型發(fā)現(xiàn)〔28〕，Cur能通過增加海馬神經(jīng)元內(nèi)氧利用率，引起胞質(zhì)內(nèi)乳酸鹽與丙酮酸鹽比值降低，降低三磷酸肌醇受體IP3R1亞型的表達量及敏感性，從而減少細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子含量及鈣超載的發(fā)生概率起到保護神經(jīng)元的作用。同時，Cur能夠抑制LPS和干擾素(INF)-γ誘導巨噬細胞產(chǎn)生氮氧化物、降低蛋白激酶的活性，并可減少成纖維細胞c-jun基因的表達〔29〕。

2.5Cur的抗氧化作用 氧化損傷與AD發(fā)生密切相關(guān)。越來越多的證據(jù)表明神經(jīng)退行性疾病是由于自由基毒性、自由基誘導的基因突變和氧化酶的損傷以及線粒體去功能引起。Cur的自由基清除效果強于維生素E若干倍，尤其對于NO類自由基的清除作用更強。

研究發(fā)現(xiàn)〔30〕，Cur(2.5～20 μmol/L)可有效減少第三丁基過氧化氫(tBHP)對大鼠皮層神經(jīng)元的氧化損傷和tBHP引起的細胞內(nèi)谷胱甘肽(GSH)水平降低，降低細胞內(nèi)的活性氧水平，增加線粒體膜電位，減少線粒體內(nèi)細胞色素C向胞質(zhì)釋放。

超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)是體內(nèi)廣泛存在的兩種抗氧化酶，具有清除氧自由基、脂質(zhì)過氧化物的能力。在觀察Cur對LPS激活小膠質(zhì)細胞表達誘導型iNOS的影響時，20 μmol/L Cur能夠有效提高細胞SOD和GSH-Px的活性〔31〕。氧化作用會引起細胞內(nèi)ROS水平的升高，Aβ積累會進一步引起神經(jīng)元內(nèi)氧化水平的失調(diào)。經(jīng)Cur處理后的過氧化氫(H2O2)致PC12細胞氧化應激損傷模型，結(jié)果顯示Cur可降低PC12細胞內(nèi)ROS的含量，抑制H2O2誘導PC12細胞的凋亡，表明Cur對氧化應激神經(jīng)元損傷的保護作用可能與其對ROS的清除，進而抑制細胞線粒體膜電位的降低有關(guān)〔32〕。

Nrf-2-ARE 通路能通過產(chǎn)生血紅素加氧酶-1(HO-1)發(fā)揮抗炎抗氧化的作用〔33〕。實驗證明〔34〕，Cur可增加神經(jīng)母細胞瘤細胞 SH-SY5Y 細胞Nrf-2 和HO-1的mRNA和蛋白表達。使用Nrf-2 特異性抑制劑 Nrf-2siRNA處理 SH-SY5Y 細胞后，HO-1蛋白表達消失，說明Cur是通過Nrf-2來調(diào)節(jié)SH-SY5Y細胞中 HO-1的表達。細胞在應對氧化應激時，會適應性地上調(diào)HO-1表達，從而對細胞產(chǎn)生保護作用〔33〕。但過度表達的 HO-1將產(chǎn)生過多的鐵離子(Fe2+)和一氧化碳(CO)，這兩者可能加重細胞內(nèi)氧化應激壓力，損傷線粒體。

Cur的抗氧化作用與其獨特的化學結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。Cur是由兩個鄰甲基化的酚及一個β-二酮組成，其中酚羥基可以捕獲或清除自由基，這種能力在甲氧基存在下顯得更為明顯〔35〕。因此，Cur被認為是一種天然的抗氧化劑。

2.6Cur的金屬螯合作用 金屬離子是自由基產(chǎn)生的主要催化劑，可以在DNA和蛋白質(zhì)水平導致細胞損傷。而Cur可以作為金屬螯合劑與Aβ上的金屬離子結(jié)合，降低淀粉樣沉積。銅、鋅與Aβ結(jié)合引起反應性氧元素聚集和釋放，引起Aβ片層折疊和α螺旋的構(gòu)象改變，導致淀粉樣蛋白斑塊形成增加〔36〕。Aβ-Cu(Ⅱ)復合物還可能通過金屬蛋白酶樣作用，在生物還原性物質(zhì)的作用下誘導產(chǎn)生H2O2、改變了Tau蛋白的磷酸化狀態(tài)〔36〕，對神經(jīng)元造成氧化損傷。

Cur的分子中的2個對甲氧酚被β-二酮分離，能夠與體內(nèi)的金屬離子Cu2+、Fe2+離子結(jié)合形成復合物，清除體內(nèi)的氧自由基，減輕金屬離子誘導的Aβ神經(jīng)毒性〔36〕。Cur對Cu(Ⅱ)具有較強的絡合能力，絡合平衡常數(shù)接近109mol-1。Cur能與低濃度的Cu(Ⅱ)以2∶1比例形成平面結(jié)構(gòu)或1∶1比例形成不規(guī)則晶體結(jié)構(gòu)的Cur-Cu(Ⅱ)復合物，后者對自由基具有更強的清除能力〔37〕。另外，Cur還能阻止Cu(Ⅱ)和Mn(Ⅱ)對嗜鉻細胞瘤(PC12)細胞的生物效應，降低APP和BACE1過度表達，從而降低Aβ生成〔38〕。

長期鋁暴露可導致氧化應激及淀粉樣蛋白的增加。實驗證明，Cur能降低乙酰膽堿酯酶活性及腦內(nèi)鋁含量，并使大腦皮層和海馬回腦區(qū)中SOD、GPx、GST以及Na+-K+-ATPase活性顯著升高，使染鋁鼠顯著改善記憶力，緩解氧化損傷，提示Cur可通過調(diào)節(jié)氧化應激的程度、蛋白激酶C(PKC)和AChE的活性來降低由鋁介導的神經(jīng)毒性〔39〕。Cur也能有效地降低鉛在腦內(nèi)的蓄積，顯著降低由鉛引起的腦組織內(nèi)脂質(zhì)過氧化水平〔40〕。

3 小結(jié)與展望

近年來，對AD的發(fā)病機制及其治療策略取得了令人矚目的進展。藥用植物的多途徑、多靶點及雙向調(diào)節(jié)作用特點，正契合了老年退行性病變病理發(fā)生機制復雜性、綜合性的特征。應用藥用植物及其活性成分治療各種老年退行性疾病，越來越引起人們的關(guān)注。Cur作為擁有多個生物靶位和多重細胞效應的復雜分子，對機體各系統(tǒng)都有廣泛的作用。Cur毒性低、耐受性好，具有的抗氧化、抗炎和螯合金屬、抑制凋亡及改善認知記憶能力等藥理作用，使得其可以針對AD的多種病理機制、致病原因發(fā)生作用，因而成為一種很有前景的治療AD的多靶點新的生物活性藥物。

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