維生素D缺乏與女性疾病的相關性研究進展

聶小艷，孫中華

近來研究發(fā)現(xiàn)維生素D不僅能促進骨質鈣化及維持鈣磷代謝，而且對預防多種不良健康結局，如全因死亡率、心血管疾病、結直腸癌及乳腺癌、自身免疫性疾病、妊娠不良結局等具有一定意義。血清25-羥維生素D〔25-(OH)D3〕水平是國際上通用的衡量人體維生素D營養(yǎng)狀態(tài)的指標。美國婦產科學會(ACOG)將維生素D缺乏定義為血清25-(OH)D3水平<20.0 μg/L。2011年一項針對上海市妊娠期婦女的流行病學調查結果顯示，69%的妊娠期婦女處于維生素D缺乏狀態(tài)[1]。本文著重論述維生素D缺乏與女性疾病尤其是妊娠不良結局相關性的臨床研究進展。

1 維生素D與妊娠結局

妊娠期婦女從孕10～12周開始血清25-(OH)D3水平逐漸增加，可達基線水平的2倍，并在第3孕程時達到高峰。低25-(OH)D3水平(<25.5 μg/L)及高25-(OH)D3水平(>31.7 μg/L)的妊娠期婦女的基因表達譜中至少有300個基因存在明顯差異。這些有差異的基因與包括血管新生、碳水化合物代謝及免疫調節(jié)在內的多種功能相關[2]。維生素D受體(VDR)或1α羥化酶基因敲除小鼠中滋養(yǎng)層細胞對細菌成分的炎性反應較野生型細胞增強[3]。高劑量的維生素D可減少人合體滋養(yǎng)層細胞中的氧化應激標記[4]?？梢娋S生素D參與妊娠的生理過程，維生素D缺乏影響妊娠結局的可能機制之一是通過影響免疫炎性反應而實現(xiàn)的。

1.1 維生素D與妊娠期糖尿病(GDM) 在一般人群中，維生素D缺乏與2型糖尿病的發(fā)生相關已被證實，但與GDM的相關性研究結果并不一致。Poel等[5]的系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)25-(OH)D3水平與GDM的發(fā)生存在明顯負相關。3項分別來自印度、英國、北卡羅萊納州的病例對照研究中，第1項研究發(fā)現(xiàn)第1孕程維生素D缺乏的婦女其GDM的發(fā)生率增加2.66倍〔95%CI(1.01,7.02)〕[6]；第2項研究未顯示低維生素D水平與GDM之間存在相關性，但發(fā)現(xiàn)孕28周時空腹血糖及糖化血紅蛋白升高[7]；第3項研究同樣未發(fā)現(xiàn)兩者存在相關性，但其CI的范圍較寬[8]。近期一項系統(tǒng)回顧與Meta分析結果顯示，與對照組相比，GDM與25-(OH)D3缺乏之間的關系采用隨機效應模型合并OR為1.49〔95%CI(1.18,1.88)〕，加權均數(shù)為-7.36 nmol/L〔95%CI(-10.16,-4.56)〕[9]。

維生素D參與糖代謝的可能機制為：活性維生素D即1，25-二羥維生素D3〔1,25-(OH)2D3〕通過與胰島β細胞表面的VDR結合調節(jié)細胞內外鈣池平衡來調控胰島細胞功能及胰島素分泌。在胰島素敏感組織中，胰島素介導的細胞內過程需要細胞質鈣池內鈣含量充足且細胞膜鈣流率的正常來維持，其中維生素D發(fā)揮著不可或缺的作用。此外，維生素D可通過刺激胰島素受體的表達增強胰島素介導的葡萄糖轉運?？梢娋S生素D不僅促進胰島素的分泌，還參與胰島素在敏感組織中的信號轉導[10]。

1.2 維生素D與子癇前期(PE) PE的定義為孕20周后出現(xiàn)的高血壓及尿蛋白，每年全世界有3%～5%的妊娠期婦女出現(xiàn)PE，成為母體及胎兒死亡的主要原因。維生素D及VDR在胎盤及免疫調節(jié)中表現(xiàn)活躍提示維生素D可能參與PE的發(fā)生。一項大樣本量的前瞻性隊列研究顯示，孕24～26周血清25-(OH)D3水平<20 μg/L的孕婦發(fā)生PE的風險增加2倍[11]。伴有PE的妊娠期婦女維生素D缺乏的發(fā)生率明顯高于正常對照組(19.8%和11.4%)[12]，這與Robinson等[13]Meta分析的結論一致。來自加拿大的前瞻性隊列研究未發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與PE之間存在明顯相關性[14]。近期一項Meta分析結果顯示，與對照組相比，PE患者與25-(OH)D3缺乏之間的關系采用隨機效應模型校正后OR值為1.79〔95%CI(1.25,2.58)〕，加權均數(shù)為-14.53 nmol/L〔95%CI(-22.57,-6.49)〕[9]。

維生素D參與PE及血壓調節(jié)的可能機制為：維生素D發(fā)揮對腎素合成及腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS系統(tǒng))的負性調節(jié)作用。維生素D對心血管具有潛在作用，可抑制心肌細胞增殖、增加肌營養(yǎng)蛋白及VDR表達、減少心房鈉尿肽(ANP)表達；抑制平滑肌細胞增殖，促進平滑肌細胞由收縮型向分泌型轉變，改善內皮細胞依賴性血管舒張。此外，維生素D可調節(jié)巨細胞活動及細胞因子的產生[15]。

1.3 維生素D與妊娠期貧血 妊娠期貧血在發(fā)展中國家較常見，約57%的妊娠期婦女伴有不同程度的貧血。嚴重貧血可造成重要器官因供氧不足而受損。研究發(fā)現(xiàn)嚴重維生素D缺乏的妊娠期婦女發(fā)生貧血的風險(17%)明顯高于對照組(11%)。伴有貧血的妊娠期婦女中超過半數(shù)(54.6%)合并維生素D缺乏[12]。Sim等[16]也曾報道過兩者間有明顯的相關性。

然而因為樣本量小、混雜因素控制不足、明顯的人群異質性等原因，25-(OH)D3水平與妊娠不良結局之間的相關性研究結論不一。Bener等[12]最新的隊列研究顯示，伴有GDM、PE、貧血的妊娠期婦女血清25-(OH)D3平均水平分別為(17.8±7.7)、(18.0±8.6)、(17.7±7.8)μg/L。多元Logistic回歸分析結果支持25-(OH)D3缺乏是GDM(OR=1.387，P=0.019)、PE(OR=1.75，P=0.010)及貧血(OR=1.87，P<0.001)的始動因素。

1.4 維生素D與剖宮產 嚴重維生素D缺乏及軟骨癥導致的骨盆畸形可增加梗阻性分娩的風險。2009年一項針對300名波士頓婦女的研究結果顯示，維生素D水平<37.5 nmol/L者行剖宮產的概率是維生素D水平較高者的4倍[17]。但一項來自北卡羅萊納州的研究沒有發(fā)現(xiàn)剖宮產與未剖宮產婦女維生素D的平均水平存在差異[18]。給予維生素D補充治療組與對照組的剖宮產率間亦沒有明顯差異[19]。

1.5 維生素D與細菌性陰道炎 有研究顯示血清25-(OH)D3<37.5 nmol/L時細菌性陰道炎的發(fā)生風險增加(校正OR=4.4，P=0.02)[20]。Hensel等[21]也發(fā)現(xiàn)25-(OH)D3缺乏與妊娠期婦女細菌性陰道炎的發(fā)生相關〔校正OR=2.87,95%CI(1.13，7.28)〕。同樣，患有細菌性陰道炎的妊娠期女性與正常婦女相比，其25-(OH)D3水平更低(幾何均數(shù)差=-10.6，P<0.001)[22]。這可能與維生素D參與免疫炎性調節(jié)有關。

妊娠早期胎兒體內的25-(OH)D3來源于胎盤的輸送，可見維持母體維生素D等營養(yǎng)元素的含量不僅可減少妊娠合并癥的發(fā)生風險，對預防胎兒及早期嬰兒維生素D缺乏癥也具有重要意義。妊娠期維生素D補充治療的有效性及適宜劑量還需設計良好的隨機對照試驗加以證實，美國婦產科學會(ACOG)建議當妊娠期維生素D缺乏(<20 μg/L)確診后每日應補充維生素D 1 000～2 000 U[23]。

2 維生素D與女性其他常見疾病

2.1 維生素D與乳腺癌 人群中關于維生素D缺乏與乳腺癌相關性的前瞻性研究結果不一。Almquist等[24]開展的巢式病例-對照研究中未發(fā)現(xiàn)25-(OH)D3與乳腺癌的發(fā)生存在關聯(lián)。Rejnmark等[25]則發(fā)現(xiàn)兩者間存在明顯負相關。一項關于護士的健康調查研究也發(fā)現(xiàn)兩者間存在明顯負相關[26]，但迄今最大的前瞻性研究——PLCO研究(前列腺癌、肺癌、結直腸癌、卵巢癌篩查試驗)中并未得出一致的結果[27]。研究人群的差異，尤其是處于絕經(jīng)期前后的不同生理狀態(tài)及血清25-(OH)D3缺乏的界定范圍不同或許是造成臨床研究結論不一的潛在因素。Bauer等[28]一項針對前瞻性研究進行劑量-效應關系分析的Meta分析中以絕經(jīng)與否進行分層，發(fā)現(xiàn)25-(OH)D3與乳腺癌的發(fā)生風險間存在明顯的非線性負相關，即當絕經(jīng)后婦女血清25-(OH)D3水平高于27 μg/L這一閾值時，每增加5 μg/L則乳腺癌發(fā)生風險下降12%。當25-(OH)D3水平高于35 μg/L時，未發(fā)現(xiàn)進一步的下降，即在絕經(jīng)期前婦女中沒有發(fā)現(xiàn)血清25-(OH)D3與乳腺癌發(fā)生的相關性。

維生素D缺乏參與乳腺癌發(fā)生的可能機制為：維生素D或可下調雌激素受體的表達、弱化雌激素合成及信號傳導、抑制乳腺癌細胞的生長。1,25-(OH)2D3與VDR通過調節(jié)細胞周期素、周期素依賴性蛋白激酶及細胞周期檢測點參與細胞分裂與生長。骨化三醇是細胞凋亡所必需的調節(jié)因子，細胞因維生素D缺乏不能正常凋亡易致細胞持續(xù)增殖并最終發(fā)生惡變。此外，骨化三醇可通過鈣黏蛋白E參與細胞間接觸抑制[28]。

維生素D可能是絕經(jīng)后婦女乳腺癌發(fā)生危險因素中少有的可調控因素之一，每日維生素D的攝入量增加500 U可使血清25-(OH)D3水平升高5 μg/L[29]。每日聯(lián)合補充鈣劑及1 000 U維生素D可使癌癥的總體死亡率下降〔RR=0.40,95%CI(0.20，0.82)〕[30]。

2.2 維生素D與子宮疾病 多項研究顯示子宮肌層及平滑肌瘤細胞對25-(OH)D3的調節(jié)具有較高敏感性。一項來自埃及的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤患者較對照組25-(OH)D3水平明顯降低〔(19.7±11.8)μg/L和(22.3±6.5)μg/L,P=0.01〕[31]。Baird等[32]發(fā)現(xiàn)維生素D充足者(>20 μg/L)發(fā)生子宮肌瘤的概率減少32%。間接研究也提示兩者的相關性，即日照時間≥1 h/d者發(fā)生子宮肌瘤的風險減少40%〔校正OR=0.6,95%CI(0.4，0.9)〕。

維生素D抑制子宮肌瘤發(fā)生的可能機制為：子宮肌瘤的發(fā)生機制假說包括細胞外基質與細胞增生之間的正反饋作用，維生素D可能阻斷這一正反饋回路。動物實驗證實骨化三醇可抑制子宮肌瘤組織的細胞增生及細胞外基質的產生且限制子宮肌瘤的生長[33]。

此外，少數(shù)研究顯示維生素D缺乏可能參與了多囊卵巢綜合征(PCOS)及子宮內膜異位癥的發(fā)生。

3 維生素D與月經(jīng)初潮時間

近些年月經(jīng)初潮年齡在世界范圍內呈下降趨勢，初潮時間提前與心血管事件、子宮內膜癌及全因死亡率呈負相關[34]。一項來自阿姆斯特丹關于生長與健康的調查研究通過14年隨訪發(fā)現(xiàn)，初潮年齡或可作為預測肥胖風險的指標[35]。另有研究發(fā)現(xiàn)初潮年齡可能與后期糖尿病的發(fā)病風險增加有關[36]。Villamor 等[37]從一項旨在研究營養(yǎng)成分與健康關系的大規(guī)模隊列研究中隨機抽出242名女童組成亞組進行為期2.5年的隨訪，定義25-(OH)D3<50 nmol/L為維生素D缺乏，研究發(fā)現(xiàn)基線25-(OH)D3水平與初潮年齡呈負相關，且維生素D缺乏者初潮年齡提前的風險是維生素D充足者的3.03倍。但確切機制尚不明確，可能與肥胖伴隨的雌二醇水平升高及參與VDR基因多態(tài)性的調節(jié)等機制有關。

4 小結

維生素D缺乏的高危因素包括肥胖、低體力活動、素食、光照不足(寒冷季節(jié)時間長、地理緯度高的地區(qū))、少數(shù)民族或膚色較深、吸煙等。維生素D與女性生理健康密切相關，尤其妊娠期婦女，需要引起足夠的重視。補充維生素D可能對預防妊娠不良結局及其他女性相關疾病具有重要意義，但確切的分子生物學機制、維生素D補充治療的有效性及劑量還需大樣本的隨機對照研究進一步驗證。

1 Tao M,Shao H,Gu J,et al.Vitamin D status of pregnant women in Shanghai,China[J].J Matern Fetal Neonatal Med,2012，25(3):237-139.

2 Enquobahrie DA,Williams MA，Qiu C，et al.Global maternal early pregnancy peripheral blood mRNA and miRNA expression profiles according to plasma 25-hydroxyvitamin D concentrations[J].J Matern Fetal Neonatal Med，2011，24(8):1002-1012.

3 Liu NQ,Kaplan AT,Lagishetty V,et al.Vitamin D and the regulation of placental inflammation[J].J Immunol,2011,186(10):5968-5974.

4 Halhali A,Figueras AG,Diaz L,et al.Effects of calcitriol on calbindins gene expression and lipid peroxidation in human placenta[J].J Steroid Biochem Mol Biol，2010,121(1-2):448-51.

5 Poel YH,Hummel P,Lips P,et al.Vitamin D and gestional diabetes:a systematic review and meta-analysis[J].Eur J Intern Med,2012,23(5):465-469.

6 Zhang C,Qiu C,Hu FB,et al.Maternal plasma 25-hydroxyvitamin D concentrations and the risk for gestational diabetes mellitus[J].PLoS One，2008,3(11):e3753.

7 Baker AM,Haeri S,Camargo CA,et al.First trimester maternal vitamin D status and risk for gestational diabetes mellitus:a nested case-control study[J].Diabetes Metab Res Rev,2012,28(2):164-168.

8 Makgoba M,Nelson SM,Savvidou M,et al.First-trimester circulating 25-hydroxyvitamin D levels and development of gestational diabetes mellitus[J].Diabetes Care,2011,34(5):1091-1093.

9 Aghajafari F,Nagulesapillai T,RonkleyPE,et al.Association between maternal serum 25-hydroxyvitamin D level and pregnancy and neonatal outcomes:systematic review and meta-analysis of observational studies[J].BMJ,2013,346:f1169.doi:10.1136/bmj.f1169.

10 Alzaim M,Wood RJ.Vitamin D and gestational diabetes mellitus[J].Nutr Rev,2013,71(3):158-167.

11 Wei SQ,Audibert F,Hidiroglou N,et al.Longitudinal vitamin D status in pregnancy and the risk of pre-eclampsia[J].BJOG,2012,119(7):832-839.

12 Bener A,Al-Hamaq AO,Saleh NM.Association between vitamin D insufficiency and adverse pregnancy outcome:global comparisons[J].Int J Womens Health,2013,5:523-531.

13 Robinson CJ,Alanis MC,Wagner CL,et al.Plasma 25-hydroxyvitamin D levels in early-onset severe preeclampsia[J].Am J Obstet Gynecol,2010,203(4):366.e1-e6.

14 Shand AW,Nassar N,Von Dadelszen P,et al.Maternal vitamin D status in pregnancy and adverse pregnancy outcomes in a group at high risk for pre-eclampsia[J].BJOG,2010,117(13):1593-1598.

15 Tabesh M,Salehi-Abargouei A,Tabesh M,et al.Maternal vitamin D status and risk of pre-eclampsia:a systematic review and meta-analysis[J].J Clin Endocrinol Metab,2013,98(8):3165-3173.

16 Sim JJ,Lac PT,Liu IL,et al.Vitamin D deficiency and anemia:a cross-sectional study[J].Ann Hematol,2010,89(5):447-452.

17 Merewood A,Mehta SD,Chen TC,et al.Association between vitamin D deficiency and primary cesarean section[J].J Clin Endocrinol Metab,2009,94(3):940-945.

18 Dror DK,King JC,Durand DJ,et al.Association of modifiable and nonmodifiable factors with vitamin D status in pregnant women and neonates in Oakland,CA[J].J Am Diet Assoc,2011,111(1):111-116.

19 Hollis BW,Johnson D,Hulsey TC,et al.Vitamin D supplementation during pregnancy:double-blind,randomized clinical trial of safety and effectiveness[J].J Bone Miner Res,2011,26(10):2341-2357.

20 Davis LM,Chang SC,Mancini J,et al.Vitamin D insufficiency is prevalent among pregnant African American adolescents[J].J Pediatr Adolesc Gynceol,2010,23(1):45-52.

21 Hensel KJ,Randis TM,Gelber SE,et al.Pregnancy-specific associatation of vitamin D deficiency and bacterial vaginosis[J].Am J Obstet Gynecol,2011,204(1):41.e1-e9.

22 Bodnar LM,Krohn MA,Simhan HN.Maternal vitamin D deficiency is associated with bacterial vaginosis in the first trimester of pregnancy[J].J Nutr,2009,139(6):1157-1161.

23 ACOG Committee on Obstetric Practice.ACOG Committee Opinion No.495:Vitamin D:screening and supplementation during pregnancy[J].Obstet Gynecol,2011,118(1):197-198.

24 Almquist M,Bondeson AG,Bondeson L,et al.Serum levels of vitamin D,PTH and calcium and breast cancer risk-a prospective nested case-control study[J].Int J Cancer,2010,127(9):2159-2168.

25 Rejnmark L,Tietze A,Vestergaard P,et al.Reduced prediagnostic 25-hydroxyvitamin D levels in women with breast cancer:a nested case-control study[J].Cancer Epidemiol Biom Arkers Prev,2009,18(10):2655-2660.

26 Bertone-Johnson ER,Chen WY,Holick MF,et al.Plasma 25-hydroxyvitamin D and 1,25-di hydroxyvitamin D and risk of breast cancer[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2005,14(8):1991-1997.

27 Freedman DM,Chang SC,Falk RT,et al.Serum levels of vitamin D metabolites and breast cancer risk in the prostate,lung,colorectal,and ovarian cancer screening trial[J].Cancer Epidemiol Biom arkers Prev,2008,17(4):889-894.

28 Bauer SR,Hankinson SE,Bertone-Johnson ER,et al.Plasma vitamin D levels,menopause,and risk of breast cancer:dose-response meta-analysis of prospective studies[J].Medicine,2013,92(3):123-131.

29 Heaney RP,Davies KM,Chen TC,et al.Human serum 25-hydroxycholecalciferol response to extended oral dosing with cholecalciferol[J].Am J Clin Nutr,2003,77(1):204-210.

30 Lappe JM,Travers-Gustafson D,Davies KM,et al.Vitamin D and calcium supple mentation reduces cancer risk :results of a randomized trial[J].Am J Clin Nutr,2007,85(6):1586-1591.

31 Sabry M,Halder SK,Allah AS,et al.Serum vitamin D3level inversely correlates with uterine fibroid volume in different ethnic groups:a cross-sectional observational study[J].Int J Womens Health,2013,5:93-100.

32 Baird DD,Hill MC,Schectman JM,et al.Vitamin D and the risk of uterine fibroids[J].Epidemiology,2013,24(3):447-453.

33 Sabry M,Al-Hendy A.Innovative oral treatments of uterine leiomyoma[J].Obstet Gynecol Int,2012,2012:943635.

34 Lakshman R,Forouhi NG,Sharp SJ,et al.Early age at menarche associated with cardiovascular disease and mortality[J].J Clin Endocrinol Metab,2009,94(12):4953-4960.

35 van Lenthe F,Kemper H,van Mechelen W.Rapid maturation in adolescence results in greater obesity in adulthood:the Amsterdam Growth and Health Study[J].Am J Clin Nutr,1996,64(1):18-24.

36 He C,Zhang C,Hunter DJ,et al.Age at menarche and risk of type 2 diabetes:results from 2 large prospective cohort studies[J].Am J Epidemiol,2010,171(3):334-344.

37 Villamor E,Marin C,Mora-Plazas M,et al.Vitamin D deficiency and age at menarche:a prospective study[J].Am J Clin Nutr.2011,94(4):1020-1025.