脂肪酸合成酶在胰島素抵抗與腫瘤關(guān)系中的研究進(jìn)展

賀曉磊 高 宇

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 承德 067000)

糖尿病(DM)引起腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，并影響腫瘤患者的預(yù)后〔1〕。1910年梅納德提出DM與腫瘤相關(guān)的概念脂肪酸合成酶(FASN)在胰島素抵抗(IR)相關(guān)疾病DM和惡性腫瘤之間發(fā)揮重要作用，本文就其研究的目前狀況作一綜述。

1 FASN的分子結(jié)構(gòu)和功能

動(dòng)物脂肪酸的代謝有體外攝取和體內(nèi)合成2個(gè)來(lái)源，F(xiàn)ASN是內(nèi)源性脂肪酸合成的關(guān)鍵酶，酶活性是還原型輔酶Ⅱ(NADPH)依賴性的，通過在乙酰輔酶(Co)A、丙酰CoA 上依次添加二碳原子(乙酰CoA)，合成軟脂酸、硬脂酸和肉豆蔻酸。根據(jù)細(xì)胞內(nèi)的FASN所在位置不同，將其分為兩類，胞質(zhì)(Ⅰ型)FASN和線粒體(Ⅱ型)FASN，Ⅰ型FASN主要負(fù)責(zé)內(nèi)源性脂肪酸的合成，Ⅱ型FASN為更重要的脂肪途徑提供八碳前體〔2〕。一些研究已證明人類癌細(xì)胞的胞外間隙發(fā)現(xiàn)FASN〔3〕。

Ⅰ型FASN發(fā)現(xiàn)于哺乳動(dòng)物中，是由單個(gè)基因產(chǎn)生的多肽，它包括了脂肪酸合成所需的所有反應(yīng)中心。在原核生物和較低等的真核生物，如酵母、細(xì)菌、植物和寄生蟲，脂肪酸的生物合成需要存在于Ⅱ型FASN系統(tǒng)中才能完成。真核生物線粒體中Ⅱ型FASN已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，其在肥胖和IR中所起的作用還有待研究。與Ⅱ型FASN相比，真菌和動(dòng)物的Ⅰ型FASN是個(gè)巨大的多功能的多肽，把脂肪酸合成的所有步驟整合到一個(gè)大分子組合體中，哺乳動(dòng)物的FASN由兩個(gè)已知的270 kD的多肽鏈組成，每個(gè)鏈有7個(gè)必需的結(jié)構(gòu)域，具有包括縮合、轉(zhuǎn)酰、還原和脫水在內(nèi)的7種酶活性，屬于多功能酶。飲食脂質(zhì)可抑制酶活性，胰島素、胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素等激素亦參與調(diào)節(jié)FASN的活性。

2 FASN與IR

FASN與胰島素的相互關(guān)系的重要性，是通過敲除脂肪特異性胰島素受體的小鼠發(fā)現(xiàn)的，這些小鼠體內(nèi)的脂肪組織含量減少了，不會(huì)發(fā)胖，且壽命延長(zhǎng)。脂肪細(xì)胞按其直徑的大小可分為兩類，大脂肪細(xì)胞(直徑>100 μm)和小脂肪細(xì)胞(直徑<50 μm)，F(xiàn)ASN和其他脂肪合成基因的表達(dá)不同影響了其對(duì)胰島素的敏感性，小脂肪細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性更強(qiáng)。早期研究〔4〕發(fā)現(xiàn)，老年大鼠的大脂肪細(xì)胞FASN的活性有明顯的惰性，并提示脂肪酸合成受損，是大脂肪細(xì)胞產(chǎn)生IR的主要原因，至少在一定程度上是由于細(xì)胞內(nèi)FASN的減少造成的。通過高脂喂養(yǎng)IR肥胖小鼠給予胰島素治療4 w，糖耐量改善、肝臟和骨骼肌的脂肪含量減少了，脂肪組織中FASN表達(dá)增加。

內(nèi)臟脂肪與皮下脂肪在糖、脂代謝及內(nèi)分泌功能方面均存在差異，內(nèi)臟脂肪組織的堆積更易造成IR、糖利用障礙、脂肪分解增加，是代謝綜合征發(fā)生的關(guān)鍵因素。研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織中FASN mRNA和蛋白的表達(dá)增加與內(nèi)臟脂肪分布、胰島素敏感性減低和脂肪炎癥因子增加有密切關(guān)系〔5〕。通過對(duì)手術(shù)獲得119例女性和69例男性的腹部脂肪研究，伴或不伴有2型(T2DM)肥胖個(gè)體內(nèi)臟脂肪與瘦體重人群相比FASN mRNA的表達(dá)下降59％，超重人群下降40％，且和體重指數(shù)、腰圍、血糖、甘油三酯負(fù)相關(guān)〔6〕。

非酒精性脂肪肝(NAFLD)與肥胖、IR和T2DM密切相關(guān)。動(dòng)物模型研究顯示，肝臟中的FASN的變化可能有助于理解NAFLD的發(fā)生，高脂喂養(yǎng)8 w大鼠出現(xiàn)NAFLD，F(xiàn)ASN表達(dá)增加〔7，8〕。FASN是催化脂肪酸合成的最后一步，對(duì)肝臟中內(nèi)源性脂肪酸合成起決定作用。FASN的缺乏不能阻止脂肪肝的進(jìn)展，特殊的營(yíng)養(yǎng)條件下反而會(huì)進(jìn)一步加重其進(jìn)展。當(dāng)喂養(yǎng)低脂/高糖水化合物食物4 w，已敲除肝FASN的小鼠由于β氧化的下降而出現(xiàn)了肝脂肪變，證據(jù)顯示肝內(nèi)丙二酰CoA的濃度增長(zhǎng)了3倍和血中酮體的明顯減少〔9〕。Donnelly等〔10〕的研究顯示健康個(gè)體中肝內(nèi)合成脂肪的比例﹤5％，但在NAFLD患者這一值就漲到26％，F(xiàn)ASN的表達(dá)起了部分作用。

3 FASN在人類惡性腫瘤中的作用及IR關(guān)系

癌細(xì)胞普遍的行為現(xiàn)象即無(wú)節(jié)制的生長(zhǎng)并侵襲周圍的正常組織。腫瘤細(xì)胞長(zhǎng)期處于過度增殖狀態(tài)，不得不從有氧氧化轉(zhuǎn)為糖酵解以獲取能量。因此，糖酵解的加速不僅是腫瘤能量的重要來(lái)源，而且通過磷酸戊糖途徑為脂肪酸合成提供重要的前體物質(zhì)。在這種情況下，腫瘤細(xì)胞可改變過量的糖酵解終產(chǎn)物丙酮酸轉(zhuǎn)向脂肪酸的內(nèi)源性合成，這對(duì)細(xì)胞的大量增殖很重要，可以持續(xù)獲取脂質(zhì)和脂質(zhì)前體為合成胞膜提供原料。在非癌細(xì)胞中，F(xiàn)ASN的濃度一般處在一個(gè)低水平狀態(tài)。最早發(fā)現(xiàn)的是FASN在乳腺癌等惡性腫瘤中的異常表達(dá)，之后其他研究者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌、前列腺癌、卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌中，F(xiàn)ASN呈高水平表達(dá)。FASN表達(dá)顯著升高的原因之一是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的異常需求導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)脂肪酸合成異?；钴S。目前，越來(lái)越多的研究把FASN抑制劑作為抗腫瘤藥物治療的靶點(diǎn)〔11〕。

盡管已經(jīng)認(rèn)識(shí)到肥胖增加人類各種惡性腫瘤的發(fā)生率和(或)病死率，有關(guān)肥胖對(duì)腫瘤的形成和侵入/轉(zhuǎn)移發(fā)生的分子機(jī)制的研究仍相對(duì)較少。證據(jù)〔12〕表明與肥胖相關(guān)的IR(如，慢性高胰島素血癥、T2DM)和類固醇激素(如，雌激素、睪酮、孕激素)的升高是肥胖和癌癥的“橋梁”。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為超重/肥胖對(duì)癌癥的關(guān)系與脂肪組織有關(guān)，脂肪組織通過內(nèi)分泌、自分泌、旁分泌方式促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)，因此癌癥的形成和生長(zhǎng)可能都是由與肥胖有關(guān)的不同的生物因素通過多種機(jī)制產(chǎn)生的，包括性激素合成，IR，生長(zhǎng)因子和(或)促炎因子的釋放，異常的能量利用與消耗。然而，越來(lái)越多的證據(jù)表明在肥胖-癌癥的聯(lián)系中，F(xiàn)ASN催化的內(nèi)源性脂肪酸的生物合成，其功能紊亂與胰島素相關(guān)的代謝紊亂和癌癥有因果關(guān)系。研究指出，F(xiàn)ASN是連接肥胖與癌癥關(guān)系的分子鏈條，在新發(fā)現(xiàn) FASN基因中的一個(gè)錯(cuò)義替換，在美國(guó)Pima印第安人和德國(guó)的兒童中起到抗肥胖的保護(hù)作用，Pima印第安人是世界上肥胖人數(shù)最多的人群之一，也是患T2DM最多的人群〔13〕。FASN基因中第1 483號(hào)密碼子Val替換Ile(錯(cuò)義突變)，定位在17q25(17染色體長(zhǎng)臂2區(qū)5帶)與體內(nèi)脂肪量和體重指數(shù)低有關(guān)，在白人男孩的肥胖過程中加速脂肪氧化分解避免過度肥胖，并且對(duì)肥胖癥的代謝紊亂亦有保護(hù)作用?？紤]到超重、肥胖與癌癥危險(xiǎn)性的增加有關(guān)，高水平狀態(tài)的FASN催化的脂肪酸合成與多種人類惡性腫瘤的侵襲行為和較差的預(yù)后有關(guān)，因此，改變FASN基因使FANS的生物活性的降低，不僅可以預(yù)防肥胖，還會(huì)進(jìn)一步改變瘦人、肥胖、超重患者的癌癥發(fā)生率和(或)死亡率。

4 藥物對(duì)FASN在IR與癌癥中的影響

近期臨床研究〔14〕表明以雙胍類藥物二甲雙胍作為T2DM的一線用藥，與減少癌癥的危害有顯著關(guān)系。在一項(xiàng)對(duì)10 000多例應(yīng)用二甲雙胍或其他磺脲類藥物治療的DM患者的研究發(fā)現(xiàn)，那些服用磺脲類藥物的患者死于癌癥的風(fēng)險(xiǎn)性高于服用二甲雙胍的患者〔15〕。另一個(gè)對(duì)小樣本人群的研究發(fā)現(xiàn)，用二甲雙胍治療的患者癌癥的發(fā)生率要低于其他療法的患者，這種保護(hù)性的作用似乎會(huì)隨著二甲雙胍劑量的增加而增強(qiáng)〔16〕。二甲雙胍一直被視為胰島素增敏劑，減少高血糖和高胰島素血癥患者體內(nèi)循環(huán)中的胰島素和葡萄糖濃度。目前研究其抗癌機(jī)制在于激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)，最終促進(jìn)了AMPK下游效應(yīng)器——哺乳動(dòng)物的靶點(diǎn)雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的抑制作用〔17〕?；罨腁MPK逐漸減少?gòu)?fù)制調(diào)節(jié)因子固醇調(diào)節(jié)元素結(jié)合蛋白(SREBP)-1c的表達(dá)，通過對(duì)FASN抑制因素和mTOR的轉(zhuǎn)錄表達(dá)的抑制作用所產(chǎn)生的協(xié)同效應(yīng)，進(jìn)一步在翻譯水平抑制mTOR調(diào)節(jié)的FASN的表達(dá)〔18〕。

FASN在肥胖患者的肝臟及脂肪細(xì)胞和多種腫瘤患者的腫瘤細(xì)胞中都有較高的表達(dá)，F(xiàn)ASN已成為研究此類疾病的藥物新靶標(biāo)。FASN抑制劑的研究，對(duì)于抑制內(nèi)源性脂肪酸的生物合成，進(jìn)而有效控制腫瘤、肥胖及各種相關(guān)代謝綜合征等的發(fā)生、發(fā)展有著重要的意義。目前FASN 抑制劑研究的種類還不是很多。淺藍(lán)菌素是第1個(gè)作為FASN抑制劑研究的一種真菌淺藍(lán)頭孢的天然代謝產(chǎn)物。它作為非競(jìng)爭(zhēng)性FASN抑制劑，不可逆地抑制生物體的內(nèi)源性脂肪酸合成。發(fā)現(xiàn)其僅對(duì)腫瘤細(xì)胞有抑制作用，對(duì)正常細(xì)胞無(wú)影響。C75是在淺藍(lán)菌素結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)、合成的小分子化合物，它是目前國(guó)內(nèi)外研究最多的一個(gè)FASN抑制劑，研究證實(shí)，腹腔注射C75對(duì)內(nèi)源性脂肪酸合成的抑制率達(dá)95％ 。結(jié)果顯示：小鼠食欲在給藥后20 min就受到抑制，24 h 后體重下降了10％。C75還激活肝臟和脂肪組織的肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(CPT)-1 的活性，通過增加脂肪酸的氧化而加速能量的消耗，減輕IR〔19〕。

研究發(fā)現(xiàn)許多中草藥具有減肥和抗腫瘤作用，許多來(lái)源于植物提取物的FASN抑制劑正日益引起研究人員的重視。例如：銀杏葉、綠茶葉、桑寄生、西伯利亞海棠葉、胖大海及杜仲葉等的提取物，亞油酸、二十二碳六烯酸及二十碳五烯酸等多不飽和酸類、多酚類、黃酮類等提取物都表現(xiàn)出了一定的FASN 抑制活性，其減肥或抗癌活性有的比C75高，它們作用于FASN 的不同功能域。

5 展 望

如果IR狀態(tài)包括肥胖、T2DM和腫瘤源于一個(gè)共同的FASN引導(dǎo)的脂質(zhì)合成狀態(tài)，那么干預(yù)調(diào)節(jié)FASN的表達(dá)和(或)活性，就會(huì)改變能量代謝、脂肪合成、胰島素敏感性和癌癥的易感性。如果把FASN功能失調(diào)作為一個(gè)橋梁把IR、T2DM和癌癥聯(lián)系起來(lái)，那么應(yīng)用胰島素增敏劑、FASN抑制劑并聯(lián)合對(duì)生活方式的干預(yù)，可能會(huì)成為一個(gè)有效的治療方法，在改善胰島素敏感性的同時(shí)，減輕脂肪合成相關(guān)的腫瘤的危險(xiǎn)性。是否可以通過調(diào)節(jié)FASN的狀態(tài)使胰島素相關(guān)代謝紊亂的進(jìn)展得到阻止或逆轉(zhuǎn)，更深入的研究機(jī)制有待闡明。

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